Афинитор инструкция по применению цена таблетки

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Противопоказания

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

Показания к применению

• нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
• почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
• гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
• субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
• ангиомиолипомапочки и туберозный склероз.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет;
• одновременное применение с индукторами CYP3A4.

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

• головная боль;
• бессонница;
• лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия;
• конъюнктивит, отек век;
• артериальная гипертензия;
• одышка, кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
• отсутствие аппетита, стоматит, рвота, диарея, боль в животе, сухость во рту;
• сыпь, зуд, эритема;
• обострение сахарного диабета;
• повышение холестерина в крови, триглицеридов, креатинина;
• обезвоживание, потеря веса;
• анафилактические реакции, затруднение дыхания;
• астения, повышенная утомляемость;
• отеки, обострение вторичных инфекций.

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой,  преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

30 месяцев.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Сертикан, Эверолимус, Вотриен, Гливек, Нексавар.

Отзывы об Афиниторе

Результаты исследований эффектов Афинитора при различных новообразованиях показали перспективность его применения в монотерапии и в различных комбинациях. Он успешно зарекомендовал себя при лечении рака почки в качестве препарата 2-й линии. Позже был разрешен при лечении гигантоклеточных астроцитом и почечной ангиолипомиомы. Последним показанием к его применению стал метастатический РМЖ после проведенного курса лечения ингибиторами ароматазы. Введение в практику этого препарата позволило расширить возможности лечения. Во всех случаях он потенциально улучшал качество жизни больных. Вот некоторые из отзывов.

• «… У дочери туберозный склероз. Справиться с опухолями помог этот препарат».
• «… Рак почки, выявлены метастазы в легких, костях таза, позвонках. В течение 5 лет принимал различные противоопухолевые препараты, но метастатический процесс в легких прогрессировал. На седьмом году болезни назначена четвертая линия – Афинитор. Пью 19 месяцев и метастатический процесс остановился».
• «… После удаления почки по поводу рака принимала Авастин, Роферон. В виду плохой переносимости назначили этот препарат. За 2 месяца приема исчезли метастазы в поджелудочной железе и легких. Из побочных явлений беспокоят постоянные ячмени и кожный зуд».
• «… Моему папе прописали, пьет уже почти месяц. В последнее время появилась икота».
• «… У меня редкое заболевание ангиомиолипома почки и туберозный склероз. Принимала этот препарат 10 месяцев — опухоль уменьшилась наполовину».

Цена Афинитора, где купить

Купить Афинитор можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток 10 мг составляет 174443 руб.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-002260/10

Торговое наименование препарата

Афинитор®

Международное непатентованное наименование

Эверолимус

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит: действующее вещество — эверолимус 5 мг и 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная 143,75 мг и 287,50 мг, кросповидои 50.00 мг и 100.00 мг, гипромеллоза 45,00 мг и 90.00 мг, лактозы моногидрат 4.90 мг и 9,80 мг, магния стеарат 1,25 мг и 2,50 мг, бутилгидрокситолуол 0,10 мг и 0,20 мг.

Описание

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR” па одной стороне и “UHE” на другой.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы

Код АТХ

L04AA18

Фармакодинамика:

Активное вещество препарата Афинитор®, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67%, выживаемость без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.
В течение 6 месяцев у 36% пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
При применении эверолимуса у пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2%.
Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.
Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.
Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.
Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

Фармакокинетика:

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. С_mах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание С_mах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и С_mах препарата снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и С_mах на 32% и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трех диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5%, соответственно, с уменьшением С_mах на 59,8% и 50,2%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного приема эверолимуса величины AUC_0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. С_mах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_mах) составляло 1-2 часа.

При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и C_min эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значенияхC_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Показания:

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.
-Беременность и период кормления грудью.
-Детский возраст и подростковый возраст до 18 лет.
Не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозиая мальабсорбция, так как лекарственная форма содержит лактозу.
Не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.
Не рекомендуется одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Эверолимус не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пыо) за исключением случаев, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.
Поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор® может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов перед хирургическими вмешательствами.

Беременность и лактация:

Препарат Афинитор® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.
Во время терапии препаратом Афинитор® и минимум в течение 8 недель после завершения терапии пациенткам детородного возраста следует применять надежные способы контрацепции.
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата Афинитор® на фертильность мужчин и женщин, однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор® может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.
Препарат Афинитор® следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.
Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг один раз в сутки.
Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений
Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применить дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.
В таблице №1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии НЯ. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.
Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор® при развитии нежелательных явлений

1Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы.
2Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.
3Избегать применения препаратов, содержащих спирт, пероксид водорода, йод и производные чабреца в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).
Применение одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП
При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор® следует снизить на 50%. Дальнейшее уменьшение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений.
При прекращении приема умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4/Р-ГП следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере, в течение 2-3 дней (среднее время выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП) до увеличения дозы препарата Афинитор®. Дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.
Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4
При применении препарата Афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор® значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере в течение 3-5 дней (адекватный период для значительного снижения индукции указанного изофермента), до снижения дозы препарата Афинитор® к исходной дозе.
Пациенты в возрасте≥ 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени возможно применение препарата Афинитор® в лекарственной форме таблетки 2,5 мг в день.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
-У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза — 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
-У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор®.
-У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.
-У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза — 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.
-У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.
В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор®.

Побочные эффекты:

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или меластатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (ИЯ) (частота ≥ 10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, гипергликемия, уменьшение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, головная боль.
Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 — <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор® (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000), включая отдельные сообщения.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая пневмонию, опоясывающий лишай, сепсис, единичные случаи оппортунистических инфекций (аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В)).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения; редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — уменьшение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.
Нарушения психики: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто — потеря вкусовой чувствительности.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век; нечасто — конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — хроническая сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов: часто — кровотечение, повышение артериального давления (АД), кровотечения; нечасто — «приливы», тромбоз глубоких вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение; часто — кашель, одышка; нечасто — легочная эмболия, кровохарканье; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто — рвота,сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, зуд; часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, алопеция, угревая сыпь, повышенная ломкость ногтевых пластинок, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии, шелушение кожи, эритема, поражение кожи; редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:часто — артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия, почечная недостаточность; нечасто — учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — нерегулярный менструальный цикл; нечасто -аменорея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто — воспаление слизистых оболочек, повышение температуры тела; нечасто — некардиогенная боль в груди; редко — медленное заживление ран.
Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — уменьшение массы тела.
Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (градация «очень часто», НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости): снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия.
Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению, повышение концентрации глюкозы крови, гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови
Побочные явления, выявленные в клинических исследованиях при применении препарата у пациентов с туберознымсклерозом
При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями ((частота ≥ 1/10), НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, нерегулярный менструальный цикл, угревая сыпь, синусит, средний отит и пневмония. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 — < 1/10) были: стоматит, аменорея, пневмония, нейтропсния, лихорадка, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 -<1/100), редко (≥1/10000 -<1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов McdDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, средний отит, пневмония; часто — инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этнологии, гингивит, опоясывающий лишай; нечасто — бронхит вирусной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — уменьшение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто — раздражительность, агрессивность; нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериальногодавления, лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, носовые кровотечения; нечасто — пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ, глоссит, боль в деснах); часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне; часто — сыпь (включая сыпь, эритематозную сыпь, эритему, макуло-папуллезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь), акнеформный дерматит, сухость кожи; нечасто — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл; часто -влагалищное кровотечение, маточное кровотечение, киста яичника, опсоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютсииизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто — повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови, снижение абсолютного количества нейтрофилов, лейкопения, лимфоиения и тромбоцитопения.

биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных явлений были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести.

Отклонения тяжелой степени (3-4 степени) включали:

гематологические: часто — снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, увеличение частичного тромбопластинового времени, лимфопения; нечасто — лейкопения; — биохимические, часто — гипофосфатемия, повышение активности ЩФ, гинертриглицеридемия, повышение активности ACT; нечасто -гиперхолестеринемия, повышение активности АЛТ, снижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описание отдельных нежелательных явлений по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде
Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, некоторые с легальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрсссии.
Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.
Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).
Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом.
Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса. Нежелательные явления, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор® необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Взаимодействие:

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р- гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют сизоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 декстрометорфана. Средняя стационарная С_mах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Стах мидазолама на 25% и возрастанию AUC_(o-inf)мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению С_mах и С_2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Влияние данного увеличения концентрации экссместана на его эффективность и безопасность маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C_min октреотида (со средним геометрическим 1,47), с незначительным влиянием на клинический эффект эверолимуса у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.

Особые указания:

Лечение препаратом Афинитор® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Во время терапии препаратом Афинитор® и минимум в течение 8 недель после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии следует кон тролировать функцию почек, включая измерение концентрации азота мочевины крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор®.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.
До начала лечения препаратом Афинитор® и периодически во время терапии следует контролировать содержание форменных элементов крови.
Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифичсских проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, иневмоцистную пневмонию.
Пациенту следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки нсинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор® без коррекции дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.
При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) нсинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор® следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. Способ применения и дозы). При повторном развитии симптомов до 3 степени терапию препаратом Афинитор® следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор® в сниженной дозе.
У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития иневмоцистной пневмонии.
Препарат Афинитор® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор®, были описаны случаи развития местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед применением препарата Афинитор® следует провести надлежащее лечение.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор® следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать применения средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.
У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).
Пациенты, получающие одновременное лечение ингибиторами АПФ могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния препарата Афинитор® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор® (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки по 5 мг и 10 мг.

Упаковка:

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С, в сухом, защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)