Daclatasvir and sofosbuvir инструкция на русском языке - Instruktiruet.ru - инструкции по эксплуатации и многое другое

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Даклатасвир
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Даклатасвир
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Даклатасвир
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Русское название

Даклатасвир

Английское название

Daclatasvir

Латинское название

Daclatasvirum (род. Daclatasviri)

Брутто формула

C₄₀H₅₀N₈O₆

Фармакологическая группа вещества Даклатасвир

Нозологическая классификация

Код CAS

1009119-64-5

Фармакологическое действие

—

противовирусное.

Характеристика

Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).

Фармакология

Фармакодинамика

Даклатасвир — противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС).

Даклатасвир является ингибитором NS5A, неструктурного белка, кодируемого ВГС. Даклатасвир связывается с N-концом NS5A и ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вирионов. Характеристика устойчивых к даклатасвиру вирусов, биохимические исследования и данные компьютерного моделирования показывают, что даклатасвир взаимодействует с N-концом внутри домена 1 белка NS5A, что может вызвать структурные нарушения, препятствующие функционированию этого белка.

Среднее значение EC₅₀ даклатасвира в отношении гибридных репликонов, содержащих генотипы 1a, 1b и 3a аминокислотной последовательности NS5A без полиформизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93, составляло 0,008 (диапазон 0,002–0,03; n=35), 0,002 (диапазон 0,0007–0,006; n=30) и 0,2 (диапазон 0,006–3,2; n=17) нмоль/л соответственно. При наличии полиморфизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93 активность даклатасвира снижалась и аналогичные значения EC₅₀ составляли 76 (диапазон 4,6–2409; n=5), 0,05 (диапазон 0,002–10; n=12) и 13,5 (диапазон 1,3–50; n=4) нмоль/л соответственно.

В клеточной культуре даклатасвир не проявлял антагонизма с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3/4A ВГС, нуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС и ненуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Были исследованы и охарактеризованы варианты репликонов генотипа 1a, 1b и 3a ВГС с пониженной чувствительностью к даклатасвиру. Фенотипический анализ репликонов генотипа 1a, экспрессирующих одиночные замены NS5A M28T, Q30E, Q30H, Q30R, L31V, Y93C, Y93H и Y93N, показал 500-, 18500-, 1083-, 900-, 2500-, 1367-, 8500- и 34833-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Для генотипа 1b одиночные замены L31V и Y93H и комбинации L31M/Y93H и L31V/Y93H продемонстрировали 33-, 30-, 16000- и 33667-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Делеция P32X в генотипе 1b снижает восприимчивость к даклатасвиру более чем в 1000000 раз. Для генотипа 3a одиночные замены A30K, L31F, L31I и Y93H показали 117-, 320-, 240- и 3733-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у здоровых взрослых людей и субъектов с хроническим гепатитом С (ХГС). Пероральное применение даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, привело к пропорциональному дозозависимому увеличению C_max, AUC и C_min при однократных дозах до 60 мг ежедневно. Равновесное состояние достигается примерно через 4 дня применения даклатасвира 1 раз в день. Воздействие даклатасвира было одинаковым у здоровых добровольцев и инфицированных ВГС пациентов.

Абсорбция и биодоступность

У пациентов, инфицированных ВГС, после многократного перорального приема даклатасвира в дозах от 1 до 100 мг 1 раз в день C_max в плазме крови наблюдалась в течение 2 ч после приема.

Исследования in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность таблетированной формы составляет 67%.

Влияние пищи на всасывание. У здоровых добровольцев применение даклатасвира в дозе 60 мг после приема жирной и калорийной пищи (примерно 951 ккал, 492 ккал из жиров, 312 ккал из углеводов, 144 ккал из белков) привело к уменьшению C_max и AUC_0–inf даклатасвира на 28 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. Влияния пищи не наблюдалось при приеме даклатасвира в дозе 60 мг после обезжиренной низкокалорийной еды (примерно 277 ккал, 41 ккал из жиров, 190 ккал из углеводов, 44 ккал из белков) по сравнению с приемом натощак.

Распределение

При многократном приеме связывание даклатасвира с белками у пациентов, инфицированных ВГС, составляло приблизительно 99% и не зависило от дозы в исследованном диапазоне доз (1–100 мг). У пациентов, которые получали даклатасвира в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [¹³C,¹⁵N] -даклатасвира, расчетный V_ss составлял 47 л.

Метаболизм

Даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за его метаболизм. После однократного перорального приема 25 мг [¹⁴C]-даклатасвира у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивности в плазме крови была связана преимущественно с исходным ЛС (97% или больше).

Элиминация

После перорального приема однократной дозы 25 мг[¹⁴C]-даклатасвира здоровыми добровольцами 88% общей радиоактивности были обнаружены в кале (53% дозы в виде неизмененного даклатасвира) и 6,6% дозы выводился с мочой (прежде всего в виде неизмененного даклатасвира). После многократного применения даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, в дозах от 1 мг до 100 мг 1 раз в сутки конечный T_1/2 даклатасвира составлял примерно 12–15 ч. У пациентов, получавших даклатасвир в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [¹³C,¹⁵N] -даклатасвира, общий клиренс составил 4,2 л/ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема 60 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью. По данным регрессионного анализа, прогнозируемая AUC_0–inf даклатасвира оценивалась на 26, 60 и 80% больше у пациентов с Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин, рассчитано по Кокрофту–Голту), а AUC_0–inf несвязанной фракции даклатасвира — на 18, 39 и 51% больше у пациентов со значениями Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении гемодиализа, прогнозируется увеличение AUC_0–inf даклатасвира на 27%, а увеличение AUC_0–inf несвязанной фракции — на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (определено с помощью формулы Кокрофта-Голта).

Даклатасвир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и маловероятно его удаление диализом.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема в дозе 30 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующей контрольной группой. C_max и AUC_0–inf общего даклатасвира (свободная и связанная с белком фракция) были меньше на 46 и 43% соответственно у пациентов с легкой, на 45 и 38% соответственно у пациентов с умеренной и на 55 и 36% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. С_max и AUC_0–inf несвязанноой фракции даклатасвира были меньше на 43 и 40% соответственно у пациентов с легкой, на 14 и 2% соответственно у пациентов с умеренной и на 33 и 5% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети. Фармакокинетика даклатасвира у педиатрических пациентов не оценивалась.

Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в возрастном диапазоне 18–79 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что у женщин AUC даклатасвира на 30% больше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что раса не имеет клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.

Применение вещества Даклатасвир

Лечение хронического гепатита С у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1 или 3 в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него.

Противопоказания

Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии. При применении даклатасвира в сочетании с другими ЛС противопоказания, применимые к этим ЛС, применимы к комбинированному режиму.

Гиперчувствительность к даклатасвиру; применение в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (уменьшение концентрации даклатасвира в крови может привести к снижению эффективности и потере вирусологического ответа), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: устойчивый вирусологический ответ (УВО12) снижается у пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 3 вируса гепатита С, получающих даклатасвир в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют адекватные данные, чтобы определить, представляет ли даклатасвир риск для исхода беременности у людей. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах не получено доказательств вреда для плода при добавлении даклатасвира в корм во время органогенеза в дозах, превышающих в 6 и 22 раза соответственно рекомендуемую дозу для человека (60 мг). Однако при дозах, токсичных для самки, которые превышали в 33 и 98 раз рекомендуемую дозу для человека, у крыс и кроликов наблюдалась эмбриофетальная токсичность. В исследованиях пре- и постнатального развития на крысах не наблюдалось токсичности для развития эмбрионов при системном воздействии (AUC) даклатасвира на самку-мать, примерно в 3,6 раза превышающем рекомендуемую дозу для человека.

При одновременном применении даклатасвира и софосбувира в сочетании с рибавирином комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и их партнерам. Для получения дополнительной информации о применении во время беременности следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Неизвестно, присутствует ли даклатасвир в грудном молоке, влияет ли он на выработку грудного молока или оказывает влияние на грудного ребенка. Даклатасвир присутствовал в молоке кормящих крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в даклатасвире и любые потенциальные побочные эффекты даклатасвира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

При одновременном применении даклатасвира с рибавирином за информацией о возможности кормления грудью следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Побочные действия вещества Даклатасвир

При одновременном назначении даклатасвира и софосбувира совместно с рибавирином за информацией о побочных действиях рибавирина следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.

Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:

— тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях ЛС, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В клинических исследованиях принимали участие приблизительно 2400 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С. 679 пациентов получали даклатасвир в комбинации с софосбувиром. Ниже представлены результаты трех клинических исследований, в которых даклатасвир применяли совместно с софосбувиром и рибавирином или без него.

Даклатасвир и софосбувир

В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. Отмена терапии из-за побочных реакций не производилась ни у одного пациента.

В исследовании ALLY-2 153 пациента с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/ВИЧ-1, ранее не получавшие и получавшие лечение, принимали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день (доза скорректирована для сопутствующего антиретровирусного применения) в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее частой побочной реакцией (частота 10% и выше) была повышенная утомляемость. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за побочных эффектов. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследованиях ALLY-3 или ALLY-2, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные реакции (все степени тяжести), отмечавшиеся с частотой ≥5% в исследованиях ALLY-3 и ALLY-2

Побочная реакция	Исследование ALLY-3, n=152	Исследование ALLY-2, n=153
Головная боль	14%	8%
Повышенная утомляемость	14%	15%
Тошнота	8%	9%
Диарея	5%	7%

Даклатасвир, софосбувир и рибавирин

В исследовании ALLY-1 113 пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, включая 60 пациентов с циррозом класса А, В или С по шкале Чайлд-Пью и 53 пациента с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед. Наиболее частыми побочными реакциями (частота 10% или выше) у всех 113 пациентов были головная боль, анемия, повышенная утомляемость и тошнота. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Из 15 (13%) пациентов, которые прекратили прием исследуемого ЛС из-за побочных эффектов, 13 (12%) прекратили прием только рибавирина, а 2 (2%) — всех исследуемых ЛС. Во время лечения 4 пациентам из когорты пациентов с циррозом была проведена трансплантация печени. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследовании ALLY-1, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции (все степени тяжести), зарегистрированные с частотой ≥5% в любой группе лечения в исследовании ALLY-1

Побочная реакция	Пациенты с циррозом класса А, В или С, n=60	Пациенты с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, n=53
Головная боль	12%	20%
Анемия	20%	19%
Повышенная утомляемость	15%	17%
Тошнота	15%	6%
Сыпь	8%	2%
Диарея	3%	6%
Бессонница	3%	6%
Головокружение	0	6%
Сонливость	5%	0

Отклонения лабораторных показателей

В клинических исследованиях даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибавирином или без него наблюдались отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, возникающие при лечении, которые представлены в таблице 3.

Таблица 3

Отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, наблюдавшиеся в клинических исследованиях ALLY-3, ALLY-2 и ALLY-1

Параметр	Отклонения, %
ALLY-3	ALLY-2	ALLY-1
Уровень Hb (≤8,9 г/дл)	0	0	6
Повышение уровня АЛТ (≥5,1×ВГН)	0	0	2
Повышение уровня АСТ (≥5,1×ВГН)	0	0	3
Повышение уровня общего билирубина (≥2,6×ВГН)	0	5¹	8
Повышение уровня липазы (≥3,1×ВГН)	2	4	4

¹ В исследовании ALLY-2 повышение уровня общего билирубина 3-й и 4-й степени наблюдалось только у пациентов, получавших одновременно атазанавир.

Пострегистрационный опыт

Сообщалось о следующих побочных реакциях, отмеченных в период пострегистрационного применения. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить реальную связь с применением ЛС.

Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия в начале лечения с применением режимов, содержащих софосбувир (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Взаимодействие

Влияние других ЛС на даклатасвир

Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.

Влияние даклатасвира на другие ЛС

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP1B1 и 1B3 и BCRP. Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС, являющихся субстратами P-gp, OATP1B1 или OATP1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.

Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия (см. табл. 4).

Устранение инфекции, вызванной вирусом гепатита С, с помощью противовирусных ЛС прямого действия может привести к изменениям функции печени, что может повлиять на безопасность и эффективность применение сопутствующих ЛС. Например, в постмаркетинговых отчетах о случаях заболевания и опубликованных эпидемиологических исследованиях у пациентов с диабетом сообщалось об ухудшении контроля уровня глюкозы в крови, приводящем к развитию серьезной симптоматической гипогликемии. В этих случаях лечение гипогликемии требовало либо отмены, либо изменения дозы сопутствующих ЛС, используемых для лечения диабета.

Для того чтобы обеспечить безопасное и эффективное одновременное применение, рекомендуется проводить частый мониторинг соответствующих лабораторных параметров (например, МНО у пациентов, принимающих варфарин, уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом) или концентрации сопутствующих ЛС, таких как субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, определенные иммунодепрессанты). Может потребоваться корректировка дозы сопутствующих ЛС.

Таблица 4

Установленное и предполагаемое значительное взаимодействие

Фармакотерапевтическая группа, название ЛС	Влияние на концентрацию¹	Клинический комментарий
Противовирусные ЛС против ВИЧ
Ингибиторы протеаз (атазанавир с ритонавиром², индинавир, нелфинавир, саквинавир)	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в сутки
Другие антиретровирусные ЛС (схемы антиретровирусной терапии, содержащие кобицистат, например атазанавир/кобицистат, элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат)	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день за исключением применения дарунавира в сочетании с кобицистатом
ННИОТ (эфавиренз², этравирин, невирапин)	Даклатасвир ↓	Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в сутки
Сильные ингибиторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)
Например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол², нефазодон, позаконазол, телитромицин, вориконазол	Даклатасвир ↑	Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A
Умеренные индукторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ)
Например бозентан, дексаметазон, модафинил, нафциллин, рифапентин	Даклатасвир ↓	Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат	Дабигатран ↑	Одновременное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется при определенных типах почечной недостаточности в зависимости от показаний. Для получения конкретных рекомендаций следует смотреть информацию о назначении дабигатрана
Сердечно-сосудистые ЛС
Амиодарон	Эффекты неизвестны	Совместное применение амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром не рекомендуется, т.к. это может привести к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. При необходимости совместного применения, рекомендуется проводить сердечный мониторинг (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»)
Дигоксин	Дигоксин ↑	Пациенты, уже получающие даклатасвир, в начале применения дигоксина: начать лечение с минимальной подходящей дозировки дигоксина. Контролировать концентрацию дигоксина, при необходимости корректировать дозу дигоксина и продолжать наблюдение. Пациенты, уже получающие дигоксин, до начала применения даклатасвира: измерить концентрацию дигоксина в сыворотке крови до начала приема даклатасвира. Уменьшить концентрацию дигоксина, снизив его дозу примерно на 15–30% или изменив частоту приема, и продолжать мониторинг
Гиполипидемические ЛС — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин	Аторвастатин ↑	Наблюдать за возможностью развития нежелательных явлений, связанных с применением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, такими как миопатия
Флувастатин	Флувастатин ↑
Питавастатин	Питавастатин ↑
Правастатин	Правастатин ↑
Розувастатин²	Розувастатин ↑
Симвастатин	Симвастатин ↑
Наркотические анальгетики/лечение опиоидной зависимости
Бупренорфин, бупренорфин/налоксон	Бупренорфин ↑ Норбупренорфин ↑	Для бупренорфина или бупренорфина/налоксона корректировка дозы не требуется, но рекомендуется клинический мониторинг побочных эффектов, связанных с бупренорфином

¹ ↑ — клинически значимое увеличение, ↓ — клинически значимое уменьшение.

² Это взаимодействие было изучено.

ЛС, для которых отсутствует клинически значимое взаимодействие с даклатасвиром

По результатам изучения взаимодействия ЛС, клинически значимые изменения в экспозиции не наблюдались для циклоспорина, дарунавира (с ритонавирами), долутегравира, эсциталопрама, этинилиэстрадиола/норгестимата, лопинавира (с ритонавиром), метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при одновременном применении их с даклатасвиром. Не наблюдалось клинически значимого изменения экспозиции даклатасвира при одновременном применении циклоспорина, дарунавира (с ритонавиром), долутегравира, эсциталопрама, фамотидина, лопинавира (с ритонавиром), омепразола, софосбувира, такролимуса или тенофовира. Коррекция дозы даклатасвира не требуется при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом или умеренными ингибиторами CYP3A, включая атазанавир (неусиленный), фосампренавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол или верапамил.

Передозировка

Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.

Способ применения и дозы

Внутрь, рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими ЛС комбинированной схемы. Продолжительность лечения составляет 24 нед.

Меры предосторожности

Риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, инфицированных ВГС и вирусом гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС, которые проходили или завершили лечение противовирусными ЛС прямого действия от ВГС и не получали противовирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи закончились фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью и смертью. Такие случаи возникали у HBsAg-положительных пациентов, а также у пациентов с серологическими признаками разрешенной инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты). Сообщалось также о реактивации ВГВ у пациентов, получавших определенные иммунодепрессанты или химиотерапевтические средства, риск реактивации ВГВ, связанный с лечением противовирусными ЛС прямого действия, у таких пациентов может быть повышен.

Реактивация ВГВ характеризуется как резкое увеличение репликации ВГВ, проявляющееся в быстром повышении уровня ДНК ВГВ в сыворотке. У пациентов с разрешенной инфекцией ВГВ может произойти повторное появление HBsAg. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться гепатитом, т.е. повышением уровня аминотрансферазы, а в тяжелых случаях может произойти повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и смерть.

Перед назначением даклатасвира необходимо проверять всех пациентов на наличие текущей или предшествующей инфекции ВГВ, измеряя концентрацию HBsAg и анти-HBc. У пациентов с серологическими признаками инфекции ВГВ следует контролировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ во время лечения вируса гепатита В с применением даклатасвира и во время последующего наблюдения после лечения. Ведение пациента с инфекцией ВГВ следует осуществлять в соответствии с клиническими показаниями.

Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий

Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).

Серьезная симптоматическая брадикардия при одновременном применении софосбувира и амиодарона

Не рекомендуется одновременный прием амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром. Необходимо предупредить пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет альтернативных вариантов лечения и которым будут одновременно назначаться даклатасвир и софосбувир, о риске развития серьезной симптоматической брадикардии. Рекомендуется мониторинг сердечного ритма в стационаре в течение первых 48 ч совместного применения, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный мониторинг ЧСС ежедневно в течение как минимум первых 2 нед лечения. Аналогичный кардиологический мониторинг необходим и у пациентов, принимающих софосбувир в сочетании с даклатасвиром, которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия других альтернативных вариантов лечения. В связи с длительным T_1/2 амиодарона пациенты, прекращающие его прием непосредственно перед началом применения софосбувира в сочетании с даклатасвиром, также должны проходить такой же кардиологический мониторинг, как указано выше.

Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя почти обморок или обморок, головокружение или дурноту, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, одышку, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Риски, связанные с совместным применением рибавирина

Если даклатасвир и софосбувир применяют совместно с рибавирином, предупреждения и меры предосторожности для рибавирина, в частности предупреждение о недопущении беременности, относятся и к этой комбинированной схеме. Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Источник

Софбувир (Sofbuvir)

💊 Состав препарата Софбувир

✅ Применение препарата Софбувир

Описание активных компонентов препарата

Софбувир
(Sofbuvir)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.07.01

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J05AP08

(Софосбувир)

Лекарственная форма

Софбувир

Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 28 или 30 шт.

рег. №: ЛП-006616
от 02.12.20
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: гипролоза — 80 мг, кремния диоксид коллоидный — 6 мг, мальтитол — 134 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг, повидон К30 — 14 мг.

Состав пленочной оболочки: титана диоксид — 2 мг, макрогол 3350 — 2.1 мг. поливиниловый спирт — 4.2 мг, тальк — 1.7 мг.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное про-лекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Фармакокинетика

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Показания активных веществ препарата

Софбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

Побочное действие

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто — назофарингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.

Прочие: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при декомпенсированном циррозе печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Применение у детей

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Лекарственное взаимодействие

Мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Софосбувир – это вещество, которое оказывает прямое действие на вирусный гепатит С, а именно на неструктурный белок NS5B, не затрагивая здоровые клетки печени. Без этого белка вирус не может продуцировать новые полноценные вирусные частицы. Они уже не способны проникать в здоровую клетку печени и разрушать ее.

Американский препарат, содержащий в своем составе 400 мг Софосбувира, называется Sovaldi. Впервые миру он был представлен в 2013 году крупной корпорацией Гилеад. Этот препарат помогает полностью избавиться от гепатита С – положительный результат зарегистрирован в более 98% случаев, он стал революцией в терапии ВГС. Совальди можно купить в аптеках России, но по очень высокой цене.

Лучшей альтернативой дорогим американским фармпрепаратам служат доступные по цене дженерики Софосбувира от индийских крупных компаний, таких как: SoviHep, Hepcinat, Sofovir. Они производятся по лицензии Gilead Sciences.

Софосбувир обязательно применять в комплексе с Даклатасвиром — веществом, которое будет оказывать прямое действие на белок NS5A. Оригинальное торговое наименование препарата Daklinza.

Лекарственные средства, изготовленные в Индии, традиционно пользуются заслуженным доверием российских потребителей, Софосбувир и Даклатасвир не исключение. Его отличает оптимальное соотношение цены и точного соответствия оригинальной формуле.

Показания и противопоказания к Софосбувиру и Даклатасвиру

Основное показание к применению Sofosbuvir – это лечение вирусного гепатита С, которое проводится в комплексе с другими противовирусными веществами. Схема терапии подбирается в соответствии с выявленным генотипом гепатита. Универсальной схемой терапии является сочетание Софосбувир + Даклатасвир, данная комбинация дает практически 100% выздоровление при всех существующих генотипах гепатита С.

В медицинской инструкции по применению Даклатасвира и Софосбувира указаны следующие ограничения при приеме:

детский возраст – до 18 лет;
беременность и грудное вскармливание;
индивидуальная гиперчувствительность, непереносимость любого из компонентов, входящих в Sofosbuvir и Daclatasvir;
почечная недостаточность в тяжелой степени – клиренс креатинина <30 мл/мин;
трансплантация печени в анамнезе.

Важно позаботиться о надежных методах контрацепции, так как наступление беременности во время лечения, и в течение полугода после нее, нежелательно. Нет достоверных клинических исследований о безопасности воздействия обоих препаратов на формирование плода.

Софосбувир и Даклатасвир инструкция к применению и схема терапии

Все схемы лечения назначает и контролирует специалист,
однако есть общая информация по сочетанию прямых противовирусных средств,
действующих против определенных генотипов гепатита С, они представлены в виде
таблицы. Очень важно принимать Sofosbuvir только в сочетании с другими противовирусными средствами,
чтобы быстро мутирующий вирус не успел выработать резистентность к действующим
веществам.

Генотип	Софосбувир и Велпатасвир	Софосбувир и Ледипасвир	Софосбувир и Даклатасвир
1а и 1b	12 недель	12 недель	12 недель
второй	12 недель		12 недель
третий	12 недель		12 недель
4,5,6	12 недель	12 недель	12 недель

Данные комбинации одобрены к применению EASL (Европейская Ассоциация по исследованию печени). Если имеется компенсированный цирроз печени, то к вышеуказанным схемам терапии целесообразно добавить Рибавирин.

Возможные побочные действия

Для того, чтобы побочное действие не проявлялось или
протекало в слабой форме, необходимо принимать прямые противовирусные препараты,
соблюдая следующие рекомендации:

прием таблетки должен быть в одно и то же время
суток, примерно с равными промежутками по времени;
таблетка не делится, ее нельзя жевать или
рассасывать;
следует запивать достаточным количеством чистой
воды комнатной температуры;
если очередное время приема пропущено, не
следует превышать дозировку в следующий раз;
пища не оказывает влияние на показатели
всасываемости и концентрации препарата.

Важно изучать инструкцию Софосбувира и Даклатасвира перед применением, чтобы максимально снизить частоту наступления побочных реакций. Sofosbuvir отличает от лечения при помощи интерферона редкое наступление побочных явлений, пациент может испытывать следующее:

ощущение слабости, головная боль, особенно при
сочетании с Рибавирином;
со стороны ЖКТ может наблюдаться тошнота,
снижение аппетита, диарея;
отсутствие сна ночью и сонливость днем;
аллергические проявления – сыпь, зуд;
изменение формулы крови – астения, анемия.

При возникновении неожиданных реакций на курсовой прием
Софосбувира и Даклатасвира прерывать лечение нельзя, но нужно уведомить об этом
лечащего врача, который даст грамотные рекомендации в каждом конкретном случае.

Лекарственное взаимодействие

При приеме любого лекарственного препарата нужно знать, каким образом он взаимодействует с другими химическими элементами, чтобы предотвратить наступление нежелательных побочных действий.

Список запрещенных к совместному приему фармпреператов указан непосредственно в инструкции Софосбувира и Даклатасвира, но если возникла необходимость принимать какое-то лекарство в период курса терапии прямыми противовирусными средствами, то следует уведомить врача. Только он может дать разрешение на прием двух лекарств одновременно, советуйтесь со специалистом, даже если это безобидные БАДы или витамины.

Список лекарственных средств и их влияние на организм
пациента при одновременном приеме с Софосбувиром указаны в таблице:

Наименование лекарственного средства	Возможный эффект
Амиодарон	Может возникнуть тяжелая степень брадикардии
Противосудорожные – Кармазепин, Фенитоин, Фенобарбитал, Окскарбазепин	Снижение терапевтического эффекта от приема Sofosbuvir, такое взаимодействие не рекомендовано
Антимиобактериальные – Рифампицин, Рифапентин, Рифабутин. Зверобой продырявленный (все сборы и препараты, содержащие этот компонент)	Способны снижать концентрации прямого противовирусного вещества в плазме крови, так как являются мощными индукторами P-gp в кишечнике
Циклоспорин, Ритонавир, Эфавиренз, Метадон, средства контрацепции в таблетированной форме, Ралтегравир, Рилпивирин, Тенофовир	Данные препараты можно применять с Даклатасвиром и Софосбувиром, согласно инструкции на русском языке, корректировка доз не требуется

Передозировка – что делать?

Если пациент каким-либо образом значительно превысил дозу препарата, то может наступить интоксикация, которая снимается общепринятым способом, специального антидота для Софосбувира не существует.

К общим мероприятиям по снижению тяжести интоксикации
относятся следующие меры:

промывание желудка и кишечника;
внутривенное введение специальных препаратов,
способствующих восполнению потерянной жидкости;
прием сорбентов.

Нужно отметить, что в ходе проведения клинических
исследований добровольцами была принята однократно большая доза – 1200 мг. Все возникшие
нежелательные явления, которые были зарегистрированы, схожи по тяжести с побочными
действиями от обычной терапевтической дозировки в 400 мг, но проявляются
интенсивнее.

Условия хранения и срок годности

Препарат следует хранить в сухом месте, при температуре не
выше +30⁰С. Место хранения должно быть защищено от прямых солнечных
лучей.

Дата изготовления указывается на упаковке, срок годности
составляет 2 года. Если защитная мембрана или полимерная банка до начала приема
были повреждены, то фармпрепарат использовать нельзя.

Как приобрести Софосбувир?

Приобретать Софосбувир и Даклатасвир по цене производителя нужно только у официальных представителей индийских компаний. Только в этом случае можно быть уверенным в качестве и терапевтическом эффекте от купленных лекарственных средств.

Фармацевтическая корпорация Zydus Heptiza предоставляет своим пациентам Sofosbuvir, который произведен с соблюдением оригинальной химической формулы и по технологии, переданной компанией Гилеад.

Пациент должен произвести следующие действия, чтобы купить лекарство:

оставить заявку на официальном сайте Zydus Heptiza в России, консультанты компании сами перезвонят и уточнят все детали заказа;
оплатить при помощи международных платежных систем Visa и MasterCard;
дождаться посылки – доставка напрямую из Индии осуществляется бесплатно, быстро (посредством EMS), есть возможность отслеживать нахождение посылки.

При таком способе покупки клиент имеет следующие гарантии:

цена от производителя – она пропечатывается на упаковке;
высокое качество сырья и самого конечного препарата, имеются все лицензии, образцы которых размещены на сайте для ознакомления;
официальная гарантия излечения;
наличие инструкции на русском языке к Софосбувиру и Даклатасвиру.

Цена на Софосбувир и Даклатасвир

Следует отдельно упомянуть, каким образом формируется цена при покупке фармпрепарата, у официально действующего представителя. Она складывается из указанной на упаковке официальной цены производителя (себестоимости сырья, расходов на производство), а также логистических расходов (транспортировку и трудовые затраты).

Важно, что нет никаких дополнительных звеньев в виде перекупщиков или дилеров, которые могут добавить свою наценку, поэтому лекарственные средства, изготовленные Zydus, всегда доступны по цене широкому кругу потребителей.

Отзывы на Софосбувир и Даклатасвир

На сегодняшний день пациентов, которые полностью избавились от гепатита С при помощи прямых противовирусных средств, произведенных в Индии, миллионы. Поэтому на форумах можно увидеть множество отзывов пролечившихся. Ниже приведены только два из них, для понимания того, каким образом люди оценивают лечение.

Денис, ВГС 3 генотип

Сразу хочу отметить, что я доволен полученным результатом – вирус при лабораторных исследованиях крови не обнаружен.

Лечение начал сразу как поставили диагноз, тем более, когда узнал, что это не приговор и гепатит С излечим. Просмотрел множество компаний, решил остановиться на официалах — Зудис. Купил там по рекомендации врача Совихеп и Дакихеп. Софосбувир и Даклатасвир пил по инструкции, через полтора месяца реально стал чувствовать себя лучше, бодрее, крепче. Когда пришло время сдал анализы и оказалось, вируса нет. Мы победили!

Валерия, гепатит С 4 генотипа

Очень расстроилась, когда узнала свой диагноз, но родственники обнадежили, что можно вылечиться. Долго думала и искала где купить препараты, в аптеке очень дорого. Решила приобрести у Zydus, понравился вежливый консультант, подробная консультация врача и быстрая доставка. Пропила курсом SoviHep и DaciHep соблюдая все рекомендации и инструкцию. Через полгода убедилась в том, что эта гадость ушла навсегда. Спасибо близким и компании, сама бы я не справилась.

Оцените статью:

| Всего голосов: 2 Средняя оценка: 5

Ларионов Валерий Александрович

Врач гепатолог высшей категории, доктор медицинских наук

Основная сфера деятельности – применение противовирусных препаратов прямого действия для лечения Гепатита. Валерий Александрович бесплатно консультирует в рамках федерального проекта «Мой Гепатит».

Получить консультацию бесплатно

Источник

МайДэкла

МНН: Даклатасвир

Производитель: Майлан Лабораториз Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Даклатасвир

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024585

Информация о регистрации в РК:
16.05.2020 — 16.05.2025

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

МайДэкла

Международное непатентованное название

Даклатасвир

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 60 мг

Состав

Одна
таблетка содержит

активное
вещество — даклатасвира дигидрохлорид, 66.00
мг (эквивалентно даклатасвиру 60.00 мг),

вспомогательные
вещества: лактозы
моногидрат, целлюлоза
микрокристаллическая силикатированная,
натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
безводный,

состав
оболочки: Opadry
зеленый 03В5100521,
вода очищенная2.

1
В составе: HPMC
2910/гипромеллоза 6 мПас
(Е 464) — 62.50 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C
синий#2/индигокармин AL 3%-5% (Е 132) — 13.00 % (JECFA,
JSFA,
JP
MO),
титана диоксид (Е 171) — 8.75 % (ФСША*, ЕФ*, ЯФ*), железа оксид
желтый (Е 172) — 7.00 % (НФСША*), макрогол/полиэтиленгликоль 400 (Е
1521) — 6.25 % (НФСША*, ЕФ*, ЯФ*), FD&C
синий#2/индигокармин алюминиевый лак 11%-14% (Е 132) — 2.50 %
(JECFA,
JSFA,
JP
MO)

2
Удаляется в процессе производства

Описание

Таблетки
капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые
пленочной оболочкой зеленого цвета, с фаской и гравировкой «D»
слева и «Т» справа от риски на одной стороне и «6»
слева и «0» справа от риски на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные
препараты для системного использования. Противовирусные средства для
системного применения. Противовирусные препараты прямого действия.
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С.
Даклатасвир.

Код
АТХ J05АР07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические
свойства даклатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у
пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС). После приема
многократных пероральных приемов даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз в
сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов,
не получавших ранее лечение, с 1 генотипом ХВГС средние
геометрические (CV%)
значения Cmax
даклатасвира составляет 1534 (58) нг/мл, значения
(AUC0–24)
— 14122 (70) нг·ч/мл и Cmin
— 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Даклатавир,
принимаемый в форме таблетки, легко и быстро всасывается после приема
нескольких пероральных доз с пиковыми концентрациями в плазме,
достигаемыми от 1 до 2 часов.

Значения
Сmax, AUC, Cmin
даклатасвира в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень
даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения
препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. При дозе 60 мг не
наблюдается различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом
С и здоровых добровольцев. Исследования in
vitro и in vivo
показали, что даклатасвир является субстратом
для Р-гликопротеина. Абсолютная биодоступность препарата составляет
67%.

Влияние
пищи на пероральную абсорбцию

В
исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что
однократный прием даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким
содержанием жира снижает Сmax
препарата в крови на 28% и AUC на 23%, в сравнении с показателями,
наблюдаемыми при приеме препарата натощак. Прием препарата после
легкой пищи не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

В
равновесном состоянии, связывание даклатасвира с белками плазмы у
пациентов с ВГС составляло приблизительно 99% и не зависело от дозы в
изученном диапазоне доз (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, получавших
даклатасвир 60 мг перорально с последующей внутривенной дозой 100 мкг
[13C,15N]-даклатасвира,
расчетный объем распределения в установившемся состоянии составлял 47
л. Исследования in vitro
показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в
гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не
идентифицированными транспотерами поглощения, но не органическим
анионным транспортером (OAT) 2, натрий-таурохолатным полипептидным
ко-транспортером (NTCP) или OATP.

Даклатасвир
является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In
vitro, даклатасвир является ингибитором
почечных транспортеров, OAT1 и 3 и OCT2, но не ожидается клинического
воздействия на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.

Биотрансформация

В
исследованиях in vitro и in
vivo
установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A,
при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за
метаболизм даклатасвира. Метаболиты, содержащие более 5% от
концентрации исходного вещества, не обнаружены.
Даклатасвир
in
vitro
не ингибирует (IC50 >
40 мкМ) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После
перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз
даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир),
88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде)
и 6.6% выводилось с мочой
(в основном в неизмененном виде).
Эти данные указывают на то, что
печень является основным органом для удаления даклатасвира у людей.
Исследования in vitro
показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в
гепатоциты. Активный транспорт опосредуется OCT1 и другими не
идентифицированными транспортерами поглощения.

После
многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами,
терминальный период полувыведения даклатасвира варьируется от 12 до
15 часов. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60
мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С,
15N]-даклатасвира,
общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Особые
группы пациентов

Пациенты
с нарушением функции почек

Фармакокинетика
даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг была изучена у
пациентов без вируса гепатита С, с почечной недостаточностью. По
оценкам, несвязанная AUC даклатасвира была на 18%, 39% и 51% выше у
пациентов с клиренсом креатинина (КК) 60, 30 и 15 мл/мин,
соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией
почек. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности,
требующие гемодиализа, имели 27%-ное увеличение AUC даклатасвира и
20%-ное увеличение несвязанной AUC по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек.

Печеночная
недостаточность

Исследования
фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием
пациентов с гепатитом C с легкой, умеренной (классы А-В по шкале
Чайлда-Пью) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по
шкале Чайлда-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции
печени. Значения Сmax
и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при
наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих
показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение
концентрации не было клинически значимым.

Пожилые

Фармакокинетический
анализ данных клинических исследований показал, что возраст не имеет
явного влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика
даклатасвира у педиатрических больных не изучалась.

Пол

Наблюдаются
различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин
ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Раса

Фармакокинетический
анализ данных клинических исследований по популяциям показал, что
раса (категории «другие» [пациенты, которые не являются
белыми, черными или азиатами] и «черными») может
рассматриваться в качестве статистически значимого ковариата при
видимом пероральном клиренсе даклатасвира (CL/F) и кажущемся объеме
распределения (Vc/F), что приводит к несколько более высокой
экспозиции по сравнению с белыми пациентами, но величина воздействия
на экспозицию даклатасвира не является клинически значимой.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Даклатасвир
является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A),
многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и
таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса —
репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.

Противовирусная
активность в культуре клеток

Даклатасвир
является ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов
1a
и 1b
со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50)
0.003-0.050 и 0.001-0.009 нМ соответственно, в зависимости от метода
анализа. Значения EC50
для даклатасвира в комплексе репликона составляют 0.003-1.25 нМ для
генотипов 3a,
4a,
5a
и 6a
и 0.034-19 нМ для генотипа 2a,
а также 0.020 нМ для генотипа 2a
(JFH-1)
ВГС.

Исследования
на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия
препарата при совместном применении с интерфероном альфа и
ингибиторами протеазы неструктурированного белка 3 (NS3),
ненуклеозидными ингибиторами неструктурированного белака ВГС 5B
(NS5B),
нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено
антагонизма противовирусного эффекта.

Никакой
клинически значимой противовирусной активности не наблюдалось в
отношении ряда РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ, что подтверждает, что
даклатасвир, который ингибирует специфические ВГС мишени, является
высокоселективным для вируса гепатита С.

Резистентность
в культуре клеток

Замены
аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС
1-4, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в
N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н
являлись часто наблюдаемыми заменами в генотипе 1b, а замены М28Т,
L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в

генотипе
1а. Эти замены вызывают низкий уровень резистентности (EC50
<1 нМ) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для
генотипа 1a (EC50
до 350 нМ). Наиболее резистентными вариантами с единичной заменой
аминокислот в генотипе 2а и генотипе 3а были F28S (EC50
>300 нМ) и Y93H (EC50
>1000 нМ) соответственно. В генотипе 4 часто наблюдались замены
аминокислоты при 30 и 93 (EC50
<16 нМ).

Перекрестная
резистентность

Репликоны
ВГС, экспрессирующие связанные с даклатасвиром резистентные замены,
оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим
препаратам против ВГС с различными механизмами действия, такими как
ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и
ненуклеозидные ингибиторы).

Клиническая
эффективность и безопасность

В
клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром или
с пегинтерфероном альфа и рибавирином, значения РНК ВГС плазмы
измеряли с использованием теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) для
использования с системой High Pure с нижним пределом количественной
оценки (LLOQ) 25 МЕ/мл. УВО был основной конечной точкой для
определения показателя эффективности лечения ВГС, который определялся
как РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания лечения (УВО12)
для исследований AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216),
ALLY-3 (AI444218), AI444042 и AI444043, и как РНК ВГС, не
обнаруживаемого через 24 недели после окончания лечения (УВО24) для
исследования AI444010.

Даклатасвир
в комбинации с софосбувиром

Эффективность
и безопасность даклатасвира 60 мг один раз в день в комбинации с
софосбувиром 400 мг один раз в день для лечения пациентов с
хроническим ВГС оценивались в четырех исследованиях открытого типа
(AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3).

В
исследовании AI444040, 211 взрослых пациентов с ВГС генотипом 1, 2
или 3 без цирроза печени получали даклатасвир и софосбувир с или без
рибавирина. Среди 167 пациентов с 1-ым генотипом 126 были ранее
нелеченые и 41 с ранее неудачной терапией ингибитором протеазы
(боцепривир или телапревир). Все 44 пациента с генотипом 2 ВГС
(n=26)
или 3 (n=18) ранее не получали лечение. Продолжительность
лечения составила 12 недель для 82 пациентов с генотипом 1 ВГС,
которые ранее не получали лечения, и 24 недели для всех других
пациентов. Средний возраст 211 пациента составлял 54 года
(возраст от 20 до 70); 83% были белыми; 12% были
чернокожими/афроамериканцами; 2% были азиатами; 20% были выходцами из
Латинской Америки или латиноамериканцами. Средний балл по тесту
FibroTest (валидированный неинвазивный диагностический анализ)
составил 0.460 (диапазон от 0.03 до 0.89). Преобразование балла по
FibroTest в соответствующий показатель METAVIR свидетельствует о том,
что 35% всех пациентов (49% пациентов с предшествующим лечение, не
имевшим успеха, 30% пациентов с генотипом 2 или 3) имели фиброз
печени F3.
У большинства
пациентов (71%, в том числе 98% случаев предшествующих неудач с
лечение ИП) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

УВО12
был достигнут у 99% пациентов с 1 генотипом, 96% пациентов со 2
генотипом и 89% с 3 генотипом (см. таблицу 1 и 2). Ответ на
лечение был достаточно быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе
показала, что более 97% пациентов ответили на терапию) и подтипы ВГС
(1a/1b), IL28B генотип или применение рибавирина не оказывали влияние
на ответ на терапию. Среди пациентов, не получавших ранее лечение,
с результатами РНК ВГС на обеих последующих 12 и 24 неделе,
соответствие между УВО12 и УВО24 составляло 99,5% независимо от
продолжительности лечения.

У
пациентов, не получавших ранее лечение, с генотипом 1 ВГС, которые
получали 12-недельный курс лечения, наблюдался аналогичный ответ, как
и у пациентов, получавших 24-недельный курс лечения (таблица 1).

Таблица
1: Результаты
лечения, даклатасвир в сочетании с софосбувиром, при генотипе 1 ВГС в
исследовании AI444040

	Пациенты, ранее не получавшие лечение	Пациенты с отсутствием ответа на лечение с телапревиром или боцепревиром
даклатасвир + софосбувир N=70	даклатасвир + софосбувир + рибавирин N=56	Все N=126	даклатасвир + софосбувир N=21	даклатасвир + софосбувир + рибавирин N=20	Все N=41
К концу лечения РНК ВГС не обнаруживается	70 (100%)	56 (100%)	126 (100%)	19 (91%)	19 (95%)	38 (93%)
УВО12 (итого)*	70 (100%)	55 (98%)*	125 (99%)*	21 (100%)	20 (100%)	41 (100%)
12-недельный курс лечения	41/41 (100%)	40/41 (98%)	81/82 (99%)	—	—	—
24-недельный курс лечения	29/29 (100%)	15/15 (100%)	44/44 (100%)	21 (100%)	20 (100%)	41 (100%)
≥ F3 фиброз печени	—	—	41/41 (100%)	—	—	20/20 (100%)

*
Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения,
считались ответившими на лечение, если следующее доступное значение
РНК ВГС было <LLOQ. У одного пациента, ранее не получавшего
лечения, отсутствовали данные как на 12-й, так и 24-й неделе.

Таблица
2: Результаты лечения, даклатасвир в
сочетании с софосбувиром в течение 24 недель, пациенты, ранее не
получавшие лечение с генотипом 2 или 3 ВГС в исследовании AI444040

		Генотип 2			Генотип 3
	даклатасвир + софосбувир N=17	даклатасвир + софосбувир + рибавирин N=9	Все с генотипом 2 N=26	даклатасвир + софосбувир N=13	даклатасвир + софосбувир + рибавирин N=5	Все с генотипом 3 N=18
К концу лечения РНК ВГС не обнаруживается	17 (100%)	9 (100%)	26 (100%)	11 (85%)	5 (100%)	16 (89%)
УВО12*	17 (100%)	8 (89%)*	25 (96%)*	11 (85%)	5 (100%)	16 (89%)
≥ F3 фиброз печени			8/8 (100%)			5/5 (100%)
Отсутствие вирусологического ответа
Повторная детекция сывороточной РНК ВГС **				1 (8%)		1 (6%)
Рецидив**				1/11 (9%)		1/16 (6%)

**
Пациент с повторной детекцией сывороточной РНК ВГС соответствовал
первоначальному протоколу, с подтвержденной РНК ВГС <LLOQ,
обнаруживаемой на 8 неделе лечения. Рецидив определялся как РНК ВГС
≥LLOQ в период наблюдения, после РНК ВГС <LLOQ в конце лечения.
Рецидив включает наблюдения через 24 недели.

Пациенты
с прогрессирующим циррозом и после трансплантации печени (ALLY-1)

В
исследовании ALLY-1 схема лечения даклатасвиром, софосбувиром и
рибавирином в течение 12 недель оценивалась у 113 взрослых пациентов
с хроническим гепатитом C и циррозом печени, класса A, B или C (n=60)
по шкале Чайлда-Пью или рецидивом ВГС после трансплантации печени
(n=53). Пациенты с генотипом ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6 зачислялись в
исследование. Пациенты получали даклатасвир 60 мг один раз в день,
софосбувир 400 мг один раз в день и рибавирин (600 мг в качестве
начальной дозы) в течение 12 недель и находились под наблюдением в
течение 24 недель после лечения. Демографические данные пациентов и
основные характеристики заболевания приведены в таблице 3.

Таблица
3: Демографические данные и основные
характеристики заболевания пациентов в исследовании ALLY-1

	Пациенты с циррозом N = 60	После трансплантации печени N = 53
Возраст (лет): средний (диапазон)	58 (19-75)	59 (22-82)
Раса: Белые	57 (95%)	51 (96%)
Черные/афроамериканцы	3 (5%)	1 (2%)
Другие		1 (2%)
Генотип ВГС 1a	34 (57%)	31 (58%)
1b	11 (18%)	10 (19%)
2	5 (8%)
3	6 (10%)	11 (21%)
4	4 (7%)
6		1 (2%)
Стадия фиброза F0		6 (11%)
F1	1 (2%)	10 (19%)
F2	3 (5%)	7 (13%)
F3	8 (13%)	13 (25%)
F4	48 (80%)	16 (30%)
Не сообщается		1 (2%)
Класс по шкале Чайлда-Пью		ND
CP A	12 (20%)
CP B	32 (53%)
CP C	16 (27%)
Показатель MELD		ND
средний	13.3
медиана	13.0
Q1, Q3	10, 16
мин, макс	8, 27

ND: не
обнаруживается

УВО12
был достигнут у 83% (50/60) пациентов с циррозом, с выраженной
разницей между пациентами, имеющими класс A или B (92-94%) по шкале
Чайлда-Пью, по сравнению с пациентами с классом C по шкале Чайлда-Пью
и 94% пациентами в группе после трансплантации печени (таблица 4).
Показатели УВО были сопоставимы, независимо от возраста, расы, пола,
статуса аллелей IL28B или исходного уровня РНК ВГС. В группе с
циррозом, 4 пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой была проведена
трансплантация печени после 1-71 дней лечения; 3 из 4 пациентов
получали последующее лечение в течение 12 недель после
трансплантации, и 1 пациент, получавший лечение за 23 дня до
трансплантации, не получал лечения. Все 4 пациента достигли УВО12.

Таблица
4: Результаты лечения, даклатасвир в
сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель, пациенты
с циррозом или рецидивом ВГС после трансплантации печени,
исследование ALLY-1

	Группа пациентов с циррозом N=60	Пациенты после трансплантации печени N=53
К концу лечения РНК ВГС не обнаруживается	58/60 (97%)	53/53 (100%)
	УВО12	Рецидив	УВО12	Рецидив
Все пациенты	50/60 (83%)	9/58* (16%)	50/53 (94%)	3/53 (6%)
Цирроз			ND	ND
CP A	11/12 (92%)	1/12 (8%)
CP B	30/32 (94%)	2/32 (6%)
CP C	9/16 (56%)	6/14 (43%)
Генотип 1	37/45 (82%)	7/45 (16%)	39/41 (95%)	2/41 (5%)
1a	26/34 (77%)	7/33 (21%)	30/31 (97%)	1/31 (3%)
1b	11/11 (100%)	0%	9/10 (90%)	1/10 (10%)
Генотип 2	4/5 (80%)	1/5 (20%)	—	—
Генотип 3	5/6 (83%)	1/6 (17%)	10/11 (91%)	1/11 (9%)
Генотип 4	4/4 (100%)	0%	—	—
Генотип 6	—	—	1/1 (100%)	0%

ND:
не обнаруживается

*
У 2 пациентов обнаруживалась РНК ВГС в конце лечения; 1 из этих
пациентов достиг УВО.

Ко-инфекция
ВГС/ВИЧ (ALLY-2)

В
исследовании ALLY-2
комбинация даклатасвира и софосбувира, принимаемая в течение 12
недель, оценивалась у 153 взрослых пациентов с хроническим гепатитом
С и ко-инфекцией ВИЧ; 101 пациент ранее не получал лечения, и у 52
пациентов курс лечения ВГС не дал адекватного результата. Пациенты с
генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС были включены в исследование,
включая пациентов с компрессированным циррозом (класс A
по шкале Чайлда-Пью). Доза даклатасвира была скорректирована для
сопутствующего антиретровирусного применения. Демографические данные
пациентов и исходные характеристики описаны в таблице 5.

Таблица
5: Демографические данные и исходные
характеристики в исследовании ALLY-2

Характеристики пациентов	даклатасвир + софосбувир 12 недель N = 153
Возраст (лет): средний (диапазон)	53 (24-71)
Раса: Белые	97 (63%)
Черные/афроамериканцы	50 (33%)
Другие	6 (4%)
Генотип ВГС: 1a	104 (68%)
1b	23 (15%)
2	13 (8%)
3	10 (7%)
4	3 (2%)
Компенсированный цирроз	24 (16%)
Сопутствующая терапия против ВИЧ: На основе ИП	70 (46%)
На основе NNRTI	40 (26%)
Другие	41 (27%)
Нет	2 (1%)

В
целом, УВО12 был достигнут у 97% (149/153) пациентов, которые
получали даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель в исследовании
ALLY-2. Показатели УВО составляли >94% по схемам комбинированной
антиретровирусной терапии (cART), включая терапию с усиленную
ингибитором протеазы, NNRTI и ингибиторами интегразы (INSTI).
Показатели УВО были сопоставимы независимо от схемы лечения ВИЧ,
возраста, расы, пола, статуса аллели IL28B или исходного уровня РНК
ВГС. Результаты предыдущего опыта лечения представлены в таблице 6.

Третья
группа лечения в исследовании ALLY-2 включала 50 пациентов с вирусом
гепатита С ко-инфицированных ВИЧ, получавших даклатасвир и софосбувир
в течение 8 недель.

Демографические
и исходные характеристики этих 50 пациентов в целом были сопоставимы
с показателями пациентов, получавших 12-недельный курс лечения.
Показатель УВО для пациентов, получавших лечение в течение 8 недель
был ниже, как показано в таблице 6.

Таблица
6: Результат лечения с даклатасвиром в
комбинации с софосбувиром у пациентов с вирусом гепатита С
ко-инфицированных ВИЧ в исследовании ALLY-2

	8 недель лечения	12 недель лечения
	Ранее не получавшие лечения от ВГС N=50	Ранее не получавшие лечения от ВГС N=101	Ранее получавшие лечения от ВГС * N=52
К концу лечения РНК ВГС не обнаруживается	50/50 (100%)	100/101 (99%)	52/52 (100%)
УВО12	38/50 (76%)	98/101 (97%)	51/52 (98%)
Без цирроза**	34/44 (77%)	88/90 (98%)	34/34 (100%)
С циррозом**	3/5 (60%)	8/9 (89%)	14/15 (93%)
Генотип 1	31/41 (76%)	80/83 (96%)	43/44 (98%)
1a 1b	28/35 (80%) 3/6 (50%)	68/71 (96%) 12/12 (100%)	32/33 (97%) 11/11 (100%)
Генотип 2	5/6 (83%)	11/11 (100%)	2/2 (100%)
Генотип 3	2/3 (67%)	6/6 (100%)	4/4 (100%)
Генотип 4		1/1 (100%)	2/2 (100%)
Отсутствие вирусологического ответа
К концу лечения РНК ВГС обнаруживается		1/101 (1%)
Рецидив	10/50 (20%)	1/100 (1%)	1/52 (2%)
Отсутствующие данные после лечения	2/50 (4%)	1/101 (1%)

*
Терапия
преимущественно на основе интерферона +/- ингибитор протеазы NS3/4.

**
Цирроз определяли с помощью биопсии печени, FibroScan
>14.6 кПа или оценки FibroTest
≥0.75 и показателю аспартат аминотрансферазы (AST):
показатель соотношения тромбоцитов (APRI)
>2. У 5 пациентов статус цирроза был неопределенным.

Генотип
3 ВГС (ALLY-3)

В
исследовании ALLY-3 комбинация даклатасвира и софосбувира,
принимаемого в течение 12 недель, оценивалась у 152 взрослых
пациентов с вирусом гепатита С генотипа 3; 101 пациент ранее не
получал лечения, а у 51 пациента не удалось достичь адекватного
ответа на антивирусную терапию. Средний возраст составлял 55 лет
(диапазон от 24 до 73); 90% пациентов были белыми; 4% были
чернокожими/афроамериканцами; 5% были азиатами; 16% были
латиноамериканцами. Средняя вирусная нагрузка составляла 6.42 log10
МЕ/мл, а у 21% пациентов имелся компенсированный цирроз. Большинство
пациентов (61%) имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

УВО12
был достигнут у 90% пациентов, не получавших ранее лечения, и у 86%
пациентов, ранее получавших лечение. Ответ на лечение был достаточно
быстрым (вирусная нагрузка на 4-й неделе показала, что более 95%
пациентов ответили на терапию), и без влияния генотипа IL28B.
Показатели УВО12 были ниже среди пациентов с циррозом (см. таблицу
7).

Таблица
7: Результаты лечения даклатасвиром в
сочетании с софосбувиром в течение 12 недель, пациенты с генотипом 3
ВГС в исследовании ALLY-3

	Пациенты, ранее не получавшие лечение N=101	Пациенты, ранее не получавшие лечение* N=51	Всего N=152
К концу лечения РНК ВГС обнаруживается	100 (99%)	51 (100%)	151 (99%)
УВО12	91 (90%)	44 (86%)	135 (89%)
Без цирроза**	73/75 (97%)	32/34 (94%)	105/109 (96%)
С циррозом**	11/19 (58%)	9/13 (69%)	20/32 (63%)
Отсутствие вирусологического ответа
Детекция вирусологической нагрузки
Обнаруживаемые РНК ВГС к концу лечения	1 (1%)		1 (0.7%)
Рецидив	9/100 (9%)	7/51 (14%)	16/151 (11%)

*
В основном применялась терапия на основе интерферона, но 7 пациентов
получали софосбувир + рибавирин, а 2 пациента получали ингибитор
циклофилина.

**
Цирроз был определен биопсией печени (METAVIR F4) у 14 пациентов,
посредством теста FibroScan >14.6 кПа у 11 пациентов или
показателю FibroTest ≥0.75 и аспартат аминотрансферазы (AST):
показатель соотношения тромбоцитов (APRI) >2 у 7 пациентов. У 11
пациентов статус цирроза отсутствовал или был неубедительным
(показатель FibroTest от >0.48 до <0.75 или APRI от >1 до
≤2).

Применение
в связи с исключительными обстоятельствами

Пациенты
с вирусом гепатита С (всех генотипов) с высоким риском декомпенсации
или смерти в течение 12 месяцев, если не проводить лечения, получали
лечение в соответствии с программой применения препарата в связи с
исключительными обстоятельствами. Пациентов с ВГС генотипа 3 лечили с
помощью даклатасвира + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 или 24
недель, причем более длительный период лечения был связан с более
низким риском рецидива (около 5%) в предварительном анализе.
Актуальность включения рибавирина как части 24-недельного режима
остается неясной. В одной группе, большинство пациентов получали
лечение с даклатасвиром + софосбувиром + рибавирином в течение 12
недель. Коэффициент рецидива составил около 15% и аналогичный для
пациентов с классом A, B и C по шкале Чайлда-Пью. Программы не
позволяют напрямую сравнивать эффективность между 12 и 24-недельными
режимами лечения.

Даклатасвир
в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Исследования
AI444042 и AI444010 представляли собой рандомизированные двойным
слепым методом исследования, в которых оценивалась эффективность и
безопасность даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином (pegIFN/RBV) при лечении хронического гепатита С у лиц,
ранее не получавших лечение, с компенсированным заболеванием печени
(включая цирроз). В исследование AI444042 зачисляли пациентов с
генотипом 4 ВГС, а в исследование AI444010 зачисляли пациентов с
генотипом 1 или 4. Исследование AI444043 было открытого типа, с одной
схемой лечения, включающей даклатасвир и pegIFN/RBV у лиц, не
получавших ранее лечение, с хроническим ВГС генотипа 1,
ко-инфицированных ВИЧ.

Исследование
AI444042: Пациенты получали даклатасвир 60 мг
один раз в день (n=82) или плацебо (n=42) плюс pegIFN/RBV в течение
24 недель. Пациенты в группе лечения даклатасвиром, у которых не было
обнаруживаемой РНК ВГС на обеих неделях 4 и 12, и все пациенты,
получавшие плацебо, продолжали прием pegIFN/RBV еще 24 недели.
Средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон от 20 до 71); 77%
пациентов были белыми; 19% были чернокожими/афроамериканцами; 4% были
испанцами или латиноамериканцами. Десять процентов пациентов имели
компенсационный цирроз, а у 75% пациентов были генотипы IL-28B
rs12979860. Результаты лечения в исследовании AI444042 представлены в
таблице 8. Ответ на лечение был быстрым (на 4-й неделе 91% пациентов,
получавших даклатавир, имели РНК ВГС <LLOQ). Показатели УВО12 были
выше у пациентов с генотипом IL-28B CC, чем у пациентов с генотипами
не-CC и у пациентов с исходной РНК ВГС менее 800,000 МЕ/мл, но
значительно более высокой у пациентов, получавших даклатасвир, чем у
пациентов, получавших плацебо во всех подгруппах.

Исследование
AI444010: Пациенты получали даклатасвир 60 мг
один раз в день (n=158) или плацебо (n=78) плюс pegIFN/RBV, начиная с
недели 12. Пациентов, у которых РНК ВГС составлял <LLOQ на 4-й
неделе и не обнаруживался на неделе 10, распределили в группу, где
назначали даклатасвир 60 мг раз в сутки, затем эти пациенты были
рандомизированы для получения даклатасвира 60 мг + pegIFN/RBV еще в
течение 12 недель, или плацебо + pegIFN/RBV общей продолжительностью
лечения 24 недели. Пациенты, первоначально назначенные на плацебо, и
группы, получающие даклатасвир, которые не достигли РНК ВГС <LLOQ
на 4-й неделе и у которых РНК ВГС не определялась на неделе 10,
продолжали прием pegIFN/RBV в течение 48 недель. Средний возраст
пациентов составлял 50 лет (диапазон от 18 до 67); 79% пациентов были
белыми; 13% были чернокожими/афроамериканцами; 1% были азиатскими; 9%
были испанцами или латиноамериканцами.

Семь
процентов пациентов имели компенсированный цирроз; у 92% пациентов
был ВГС генотипа 1 (72% с 1a и 20% с 1b) и 8% имели генотип 4 ВГС;
65% пациентов имели IL-28B rs12979860 не-CC генотипы.

Результаты
лечения в исследовании AI444010 для пациентов с генотипом 4 ВГС
представлены в таблице 8. Для генотипа 1 ВГС показатель УВО12
составлял 64% (54% для пациентов с генотипом 1a, 84% для пациентов с
генотипом 1b) для пациентов, получавших даклатасвир + pegIFN/RBV и
36% для пациентов, получавших плацебо + pegIFN/RBV. Для пациентов,
получавших лечение с даклатасвиром с результатами РНК ВГС на обеих
последующих 12-й и 24-й неделях лечения, согласование УВО12 и УВО24
составляло 97% для генотипа 1 ВГС и 100% для генотипа 4 ВГС.

Таблица
8: Результаты лечения даклатасвиром в
сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (pegIFN/RBV),
пациенты, ранее не получавшие лечение, с генотипом 4 ВГС

	Исследование AI444042	Исследование AI444010
	даклатасвир + pegIFN/RBV N=82	pegIFN/RB V N=42	даклатасвир + pegIFN/RBV N=12	pegIFN/RB V N=6
К концу лечения РНК ВГС не обнаруживается	74 (90%)	27 (64%)	12 (100%)	4 (67%)
УВО12*	67 (82%)	18 (43%)	12 (100%)	3 (50%)
Без цирроза С циррозом	56/69 (81%) 7/9 (78%)	17/38 (45%) 1/4 (25%)	12/12 (100%)	3/6 (50%)
Отсутствие вирусологического ответа
Отсутствие вирусологического ответа во время лечения	8 (10%)	15 (36%)
Рецидив	2/74 (3%)	8/27 (30%)		1/4 (25%)

*
Пациенты, у которых отсутствовали данные на 12-й неделе наблюдения,
считались ответившими на лечение, если их следующее доступное
значение РНК ВГС было <LLOQ.

**
Статус цирроза не сообщался для четырех пациентов в группе
даклатасвира + pegIFN/RBV.

Исследование
AI444043: 301 пациентов, не получавших ранее
лечение, с вирусом гепатита С генотипа 1 и ко-инфекцией ВИЧ (10% с
компенсированным циррозом) получали лечение даклатасвиром в
комбинации с pegIFN/RBV. Доза даклатасвира составляла 60 мг один раз
в день, с корректировкой дозы для сопутствующего антиретровирусного
препарата. Пациенты, достигшие вирусологического ответа [показатель
РНК ВГС, неопределяемый на 4 и 12 неделях], завершили терапию через
24 недели, тогда как те, кто не достиг вирусологического ответа,
получили дополнительные 24 недели лечения с pegIFN/RBV, для
получения, в общей сложности, лечения продолжительностью 48 недель.
УВО12 был достигнут у 74% пациентов в данном исследовании (генотип
1a: 70%, генотип 1b: 79%).

Долгосрочные
данные по эффективности

Ограниченные
данные доступны из продолжающегося последующего наблюдения для оценки
продолжительности ответа до 3 лет после лечения даклатасвиром. Среди
пациентов, достигнувших УВО12 с даклатасвиром и софосбувиром (±
рибавирин) со средней продолжительностью наблюдения после достижения
УВО12 в течение 15 месяцев, рецидивов не наблюдалось. Среди
пациентов, достигших УВО12 с даклатасвиром + pegIFN/RBV со средней
продолжительностью наблюдения после достижения УВО12 в течение 22
месяцев, только у 1% пациентов наблюдался рецидив.
Резистентность
в клинических исследованиях

Частота
исходных вариантов NS5A, связанных с резистентностью (RAVs)

Исходные
NS5A RAV часто наблюдались в клинических исследованиях с
даклатасвиром. В 9 исследованиях фазы 2/3 с даклатасвиром в сочетании
с пегинтерфероном альфа + рибавирином или в сочетании с софосбувиром
+/- рибавирином на исходном уровне наблюдались следующие показатели
частоты RAV: 7% в генотипе 1а (M28T, Q30, L31, и/или Y93), 11% в
генотипе 1b (L31 и/или Y93H), 51% в генотипе 2 (L31M), 8% в генотипе
3 (Y93H) и 64% в генотипе 4 (L28 и/или L30).

Даклатасвир
в сочетании с софосбувиром

Влияние
исходных NS5A RAVs на показатели эффективности лечения

Исходные
уровни NS5A RAV, описанные выше, не оказали существенного влияния на
показатель эффективности лечения у пациентов, получавших софосбувир +
даклатасвир +/- рибавирин, за исключением Y93H RAV в генотипе 3
(наблюдалось у 16/192 [8%] пациентов). Показатель УВО12 у пациентов с
генотипом 3 с этим RAV снижается (на практике, как рецидив после
получения ответа на лечение), особенно у пациентов с циррозом. Общий

показатель
эффективности лечения у пациентов с генотипом 3, которые получали
лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром (без
рибавирина) в присутствии и отсутствии Y93H RAV, составлял 7/13 (54%)
и 134/145 (92%), соответственно. Не было выявлено Y93H RAV,
присутствующего на исходном уровне у пациентов с генотипом 3,
получавших лечение в течение 12 недель с софосбувиром + даклатасвиром
+ рибавирин, и поэтому результаты УВО не могут быть оценены.

Развивающаяся
резистентность

В
объединенном анализе 629 пациентов, получавших даклатасвир и
софосбувир с рибавирином или без него, в исследованиях фазы 2 и 3 в
течение 12 или 24 недель, 34 пациента были рассмотрены, как пригодные
для анализа резистентности из-за вирусологической недостаточности или
раннего выхода из исследования и имели РНК ВГС более 1,000 МЕ/мл.
Наблюдаемые возникающие резистентные мутации NS5A приведены в таблице
9.

Таблица
9: Обобщение развивающихся мутаций ВГС NS5A
во время курса лечения или в период наблюдения у пациентов, не
достигших УВО12, с генотипами ВГС с 1 по 3

Категория/мутация, n (%)	Генотип 1a	Генотип 1b	Генотип 2	Генотип 3
	N=301	N=79	N=44	N=197
Не ответившие на лечение (без УВО12) с исходными и последующими показателями развивающихся NS5A RAVs***	14*	1	2*	21**
	12	1	1	20
	10 (83%)	1 (100%)		16 (80%)
M28:T	2 (17%)	—	—
Q30: H, K, R	9 (75%)	—	—	—
L31: I, M, V	2 (17%)			1 (5%)
P32-деление		1 (100%)
H58: D, P	2 (17%)	—	—	—
S62: L	—	—	—	2 (10%)
Y93: C, H, N	2 (17%)			11 (55%)

*
Пациент (ы), потерянный для последующего наблюдения

**
Отклонение от протокола у одного пациента, которого засчитали, как
(не достигшего УВО) достигшего УВО

***
NSVA RAVs, измеряемые в позиции аминокислот, составляют 28, 29, 30,
31, 32, 58, 62, 92 и 93

Мутация
S282T, ассоциируемая с резистентностью к софосбувиру, наблюдалась
только у одного пациента, не достигшего УВО12, с ВГС генотипа 3.

Данных
о сохранении резистентных к даклатасвиру мутаций не наблюдалось после
6 месяцев лечения у пациентов, получавших даклатасвир и софосбувир
с/без рибавирина. Показано, что возникающая резистентность, связанная
с даклатасвиром, сохраняется в течение 2 лет и более после лечения у
пациентов, получавших другие схемы лечения, основанные на
даклатасвире.

Даклатасвир
в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Исходные
показатели NS5A RAVs (при M28T, Q30, L31 и Y93 для генотипа 1a, L31 и
Y93 для генотипа 1b) увеличивают риск отсутствия ответа у пациентов,
ранее не получавших лечения, с генотипом 1a и генотипом 1b. Влияние
исходных показателей NS5A RAV на показатели эффективности лечения при
генотипе 4 не является очевидным.

В
случае отсутствия ответа на терапию с даклатасвиром + пегинтерферон
альфа + рибавирин, NS5A RAVs обычно развиваются при отсутствии
адекватного ответа на лечение (у 139/153 пациентов с генотипом 1а и у
49/57 пациентов с генотипом 1b). Наиболее часто обнаруживаемые NS5A
RAVs включали Q30E или Q30R в комбинации с L31M. Большинство случаев
отсутствия ответа на лечение у пациентов с генотипом 1a, показывали
новые мутации NS5A, обнаруживаемые при Q30 (127/139 [91%]), и
большинство случаев отсутствия ответа на лечение у пациентов с
генотипом 1b показывали новые мутации NS5A, обнаруживаемые при L31
(37/49 [76%]) и/или Y93H (у 34/49 [69%]). У ограниченного числа
пациентов с генотипом 4 без адекватного ответа на лечение, при
отсутствии эффективности препарата наблюдались мутации L28M и L30H/S.

Дети

Европейское
агентство по лекарственным средствам сняло с себя обязательство
представить результаты исследований с даклатасвиром в одном или
нескольких подгруппах детей при лечении хронического гепатита C.

Показания к применению

—
лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГС) у взрослых пациентов
в комбинации с другими противовирусными препаратами

Способ применения и дозы

Лечение
препаратом МайДэкла должен назначать и
контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.

Рекомендуемая
доза препарата составляет 60 мг один раз в день внутрь независимо от
приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или
разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества.

До
начала комбинированной терапии следует ознакомиться с краткими
характеристиками других лекарственных противовирусных препаратов для
возможности их одновременного применения с препаратом МайДэкла.

Таблица
10. Рекомендуемые
схемы комбинированной терапии с даклатасвиром без интерферона

Группы пациентов*	Режим (схема) и продолжительность
ВГС генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза печени	даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом печени Класс А или В по шкале Чайлд-Пью Класс С по шкале Чайлд-Пью	даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или даклатасвир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель.
даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»)
ВГС генотип 3
Пациенты без цирроза	даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом	даклатасвир + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель
Рецидив ВГС после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза	даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
Пациенты с циррозом печени класс А или В по шкале Чайлд-Пью генотип 1 или 4 генотип 3	даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
даклатасвир + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом печени класс С по шкале Чайлд-Пью	даклатасвир + софосбувир +/- (с/без) рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»)

*
Включая пациентов с ко-инфекцией ВГС и ВИЧ. Рекомендации по дозировке
с противовирусными препаратами см. в разделе «Лекарственные
взаимодействия».

Даклатасвир
+ пегинтерферон альфа + рибавирин

Данная
схема лечения является альтернативной рекомендуемой схемой для
пациентов с ВГС генотипа 4 без цирроза или с компенсированным
циррозом. Даклатасвир назначают в течение 24 недель в сочетании с
пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 24-48 недель:-
Если РНК ВГС не обнаруживается на 4 и 12 неделях лечения, все 3
препарата включенные в схему лечения, должны быть продолжены в
течение, в общей сложности, 24 недель.-
Если удается достичь отсутствия РНК ВГС, но не на обеих неделях
лечения 4 и 12, прием даклатасвира следует прекратить через 24
недели, а пегинтерферон альфа и рибавирин продолжить в течение 48
недель.

Рекомендации
по дозированию рибавирина

Доза
рибавирина в сочетании с даклатасвиром рассчитывается по массе тела
(1,000 или 1,200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75
кг, соответственно). См. краткую характеристику на лекарственный
препарат рибавирин.Для
пациентов с циррозом класса A, B или C по шкале Чайлда-Пью или
рецидивом ВГС после трансплантации печени, рекомендуемая начальная
доза рибавирина составляет 600 мг раз в сутки во время еды. Если
начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до
максимально 1,000-1200 мг в день (точка перехода 75 кг). Если
начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как указано
клинически, на основе измерений уровней гемоглобина и клиренса
креатинина (см. таблицу 11).

Таблица
11. Принципы дозирования рибавирина при
совместном применении даклатасвиром у пациентов с циррозом печени или
после трансплантации печени

Уровни лабораторных показателей/Клинические критерии	Рекомендуемые дозы рибавирина
Гемоглобин
> 12 г/дл	600 мг / сутки
> 10 до ≤ 12 г/дл	400 мг / сутки
> 8.5 до ≤ 10 г/дл	200 мг / сутки
≤ 8.5 г/дл	Прервать лечение рибавирином
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	Следовать рекомендациям выше для гемоглобина
> 30 до ≤ 50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	Прервать лечение рибавирином

Коррекция
дозы, прерывание и прекращение терапии

Модификации
дозы даклатасвира с целью устранения побочных реакций не
рекомендуется. Если требуется отмена препаратов, принимаемых в
комбинации в схеме лечения, из-за проявления побочных реакций,
даклатасвир не следует назначать в качестве монотерапии.

Не
существует правил прекращения вирусологического лечения, которые
применяются к комбинации даклатасвира с софосбувиром.

Прекращение
лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на
лечение с даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Маловероятно,
что пациенты с неадекватным вирусологическим ответом на лечение
получат устойчивый вирусологический ответ (СВР); поэтому для этих
пациентов рекомендуется прекратить лечение. Пороговые значения РНК
ХГС, которые требуют прекращения лечения (то есть правила прекращения
лечения), представлены в таблице 12.

Таблица
12. Правила отмены
терапии у пациентов, получающих даклатасвир, пегинтерферон альфа и
рибавирин, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение

РНК ВГС	Действие
4 неделя лечения: >1000 МЕ/мл	Прекратить прием даклатасвира, пегинтерферона альфа и рибавирина
12 неделя лечения: ≥25 МЕ/мл	Прекратить прием даклатасвира, пегинтерферона альфа и рибавирина
24 неделя лечения: ≥25 МЕ/мл	Прекратить прием пегинтерферон альфа и рибавирин (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе)

Рекомендация
по дозировке одновременно принимаемых лекарственных препаратов

Мощные
ингибиторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)

Доза
даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при
совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные
индукторы CYP3A4

Доза
даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг один раз в день при
совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4.

Пропуск
дозы

В
случае пропуска дозы, если прошло не более 20 часов после обычного
времени приема препарата, пациенты должны быть проинструктированы
принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в
обычное время. Если прошло более 20 часов после приема последней
дозы, пациентам следует подождать и принять следующую дозу в обычное
время.

Особые
группы пациентов

Пожилые
люди

Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов в возрасте от 65 лет и
старше.

Почечная
недостаточность

Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов с любой степенью тяжести
почечной недостаточности.

Печеночная
недостаточность

Коррекции
дозы даклатасвира не требуется для пациентов с легкой (класс A по
шкале Чайлда-Пью, оценка 5-6), умеренной (класс B по шкале
Чайлда-Пью, оценка 7-9) или тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью,
оценка ≥10) печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше
18 лет не установлены. Данных о применении препарата у детей и
подростков не имеется.

Побочные действия

Обобщение
профиля безопасности

Общий
профиль безопасности даклатасвира основан на данных по 2215 пациентам
с хроническим гепатитом С, которые принимали даклатасвир один раз в
день, либо в сочетании с софосбувиром с или без рибавирина (n=679,
объединенные данные), либо в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином (n=1536, объединенные данные) из 14 клинических
исследований.

Даклатасвир
в сочетании с софосбувиром

Наиболее
часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль и
тошнота. Побочные реакции 3 степени наблюдались у менее 1% пациентов,
и у пациентов не было зарегистрировано побочных реакций 4 степени.
Четыре пациента прекратили прием препарата даклатасвир в связи с
развитием побочных действий, и только у одного пациента побочные
действия считаются связанными с применением препарата.

Даклатасвир
в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее
часто сообщаемыми побочными реакциями были усталость, головная боль,
зуд, анемия, гриппоподобные состояния, тошнота, бессонница,
нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи,
алопеция, пирексия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея,
одышка и артралгия. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями,
по крайней мере третьей степени тяжести (частота 1% или выше), были
нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль
безопасности даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином был аналогичен таковому, наблюдаемому только с
пегинтерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с
циррозом.

Побочные
реакции, представленные в таблице

Побочные
действия сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и
частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в
соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100), редко
(≥1/10,000, <1/1,000), или очень редко (<1/10,000).

Таблица
13. Побочные
реакции в клинических исследованиях

Класс системы органа	Побочные реакции
Частота	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин N=203	Даклатасвир +софосбувир N=476
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто	Снижение аппетита
Расстройства психики
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	Приливы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, боль в животе, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, боли в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей
Часто	Артралгия, миалгия	Артралгия, миалгия
Системные нарушения и на участке применения
Очень часто	Недомогание	Недомогание

Отклонения
по лабораторным показателям

В
клинических исследованиях даклатасвир в сочетании с софосбувиром с
или без рибавирина у 2% пациентов наблюдалось снижение уровня
гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир +
софосбувир + рибавирин. Повышение уровня общего билирубина 3/4
степени наблюдалось у 5% пациентов (у всех пациентов с ко-инфекцией
ВИЧ, которые получали сопутствующее лечение атазанавиром, с циррозом
класса A, B или C по шкале Чайлда-Пью, или после трансплантации
печени).

Описание
отдельных побочных реакций

Брадикардия
и блокада сердца

Были
случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при
применении комбинации даклатасвира и софосбувира в сочетании с
амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими
частоту сердечных сокращений.

Дети

Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков в возрасте младше
18 лет не установлены. Доступных данных не имеется.

Отчетность
о предполагаемых побочных реакциях

Представление
сообщений о подозреваемых побочных реакциях после регистрации
лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет
продолжить мониторинг соотношения пользы/рисков лекарственного
средства. Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых
предполагаемых нежелательных реакциях через национальную систему
отчетности.

Противопоказания

повышенная
чувствительность к даклатасвиру или любому из вспомогательных
компонентов препарата
Одновременный
прием с лекарственными препаратами, которые являются мощными
индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными индукторами
P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, значительно снижает концентрацию
даклатасвира в плазме и может привести к потере эффективности
препарата. Такие активные вещества включают, но не ограничиваются:
фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин,
рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные
препараты зверобоя (Hypericum perforatum)
дефицит
лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
несоблюдение
контрацепции
беременность
и период лактации
детский
и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Противопоказания
для одновременного применения

Одновременный
прием в комбинации с лекарственными препаратами, которые являются
мощными индукторами системы цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и мощными
индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике, такие как фенитоин,
карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин,
рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя
(Hypericum perforatum),
значительно снижают концентрацию даклатасвира в плазме и могут
привести к потере эффективности препарата.

Потенциал
для взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Даклатасвир
является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp, транспортного
полипептида органических анионов (OCT) 1.
Поэтому умеренные и сильные
индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp могут
снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект
даклатасвира.

Одновременный
прием с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказан, в то время
как корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном
применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 14).
Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровни даклатасвира в плазме.
Корректировка дозы даклатасвира рекомендуется при совместном
применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 14).
Одновременный прием препаратов, которые ингибируют активность P-gp
или OCT1, вероятно, будет иметь ограниченное влияние на экспозицию
даклатасвира.

Даклатасвир
очень слабый индуктор CYP3A4 и вызывает 13%-ное снижение действия
мидазолама. Поскольку, это считается минимальным воздействием,
корректировки дозы одновременно принимаемых субстратов изофермента
CYP3A4 не требуется.

Обратитесь
к соответствующей краткой характеристике одновременно назначаемых
препаратов для информации о взаимодействии с другими лекарственными
препаратами, включенными в схему лечения.

Пациенты,
получавшие антагонисты витамина К

Поскольку
как функция печени может изменяться на фоне лечения с даклатасвиром,
рекомендуется тщательный мониторинг показателей международного
нормализованного отношения (INR).

Другие
взаимодействия

В
Таблице 14 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии
даклатасвира, полученную из клинических испытаний лекарственных
взаимодействий, с возможными сопутствующими лекарственными
средствами. Клинически значимое увеличение концентрации указано как
«↑», клинически значимое снижение как «↓»,
без клинически значимого изменения как «↔». Если
доступно, показаны соотношения геометрических средних значений с
90%-ыми доверительными интервалами (ДИ) в круглых скобках.
Исследования, представленные в таблице 14, проводились у здоровых
взрослых добровольцев, если не указано иное. Таблица не является
исчерпывающей.

Таблица
14. Взаимодействия
и рекомендации по дозированию с другими лекарственными средствами

Лекарственный препарат по терапевтической области	Взаимодействие	Рекомендация при совместном применении
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС
Ингибиторы нуклеотидного аналога полимеразы
Софосбувир 400 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки) Исследования проведены с пациентами с ВГС	↔ Даклатасвир* AUC: 0.95 (0.82, 1.10) Cmax: 0.88 (0.78, 0.99) Cmin: 0.91 (0.71, 1.16) ↔ GS-331007** AUC: 1.0 (0.95, 1.08) Cmax: 0.8 (0.77, 0.90) Cmin: 1.4 (1.35, 1.53) * Сравнение даклатасвира в исследованиях (данные из 3 исследований даклатасвира 60 мг один раз в день с пегинтерфероном альфа и рибавирином). ** GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира.	Корректировки дозы даклатасвира или софосбувира не требуется.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Боцепревир	Взаимодействия не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ Даклатасвир	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Симепревир 150 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 1.96 (1.84, 2.10) Cmax: 1.50 (1.39, 1.62) Cmin: 2.68 (2.42, 2.98) ↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) Cmax: 1.39 (1.27, 1.52) Cmin: 1.49 (1.33, 1.67)	Коррекции дозы даклатасвира или симепревира не требуется.
Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг раз в сутки) Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 2.32 (2.06, 2.62) Cmax: 1.46 (1.28, 1.66) ↔ Телапревир AUC: 0.94 (0.84, 1.04) Cmax: 1.01 (0.89, 1.14) ↑ Даклатасвир AUC: 2.15 (1.87, 2.48) Cmax: 1.22 (1.04, 1.44) ↔ Телапревир AUC: 0.99 (0.95, 1.03) Cmax: 1.02 (0.95, 1.09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Другие противовирусные против ВГС
Пегинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг/сут в двух разделенных дозах (даклатасвир 60 мг раз в сутки) Исследование, проведенное у пациентов с хроническим ВГС	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ Пегинтерферон альфа Cmin: ↔* ↔ Рибавирин AUC: 0.94 (0.80, 1.11) Cmax: 0.94 (0.79, 1.11) Cmin: 0.98 (0.82, 1.17) * Фармакокинетические параметры для даклатасвира при применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в этом исследовании были аналогичны тем, которые наблюдались при исследовании пациентов с ВГС, у которых проводилась монотерапия даклатасвиром в течение 14 дней. ФК параметры для пегинтерферона альфа у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были аналогичны показателям у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Коррекции дозы даклатасвира или пегинтерферона альфа или рибавирина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС ИЛИ ВИЧ
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг раз в сутки (даклатасвир 20 мг раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 2.10 (1.95, 2.26) Cmax: 1.35 (1.24, 1.47) Cmin: 3.65 (3.25, 4.11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром результаты по дозе, нормализованной до 60 мг.	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с атазанавиром/ ритонавиром, атазанавиром/ кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 атазановиром/кобицистатом: ↑ даклатасвир
Дарунавир 800 мг/ ритонавир 100 мг раз в сутки (даклатасвир 30 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.41 (1.32, 1.50) Cmax: 0.77 (0.70, 0.85) ↔ Дарунавир AUC: 0.90 (0.73, 1.11) Cmax: 0.97 (0.80, 1.17) Cmin: 0.98 (0.67, 1.44)	Нет необходимости в корректировке дозы даклатасвира 60 мг один раз в день, дарунавира/ ритонавира (800/100 мг один раз в день или 600/100 мг два раза в день) или дарунавира / кобицистата.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир
Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг раз в сутки (даклатасвир 30 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.15 (1.07, 1.24) Cmax: 0.67 (0.61, 0.74) ↔ Лопинавир* AUC: 1.15 (0.77, 1.72) Cmax: 1.22 (1.06, 1.41) Cmin: 1.54 (0.46, 5.07) * эффект 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть выше.	Нет необходимости в корректировке дозы даклатасвира 60 мг один раз в день или лопинавира / ритонавира.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs)
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.10 (1.01, 1.21) Cmax: 1.06 (0.98, 1.15) Cmin: 1.15 (1.02, 1.30) ↔ Тенофовир AUC: 1.10 (1.05, 1.15) Cmax: 0.95 (0.89, 1.02) Cmin: 1.17 (1.10, 1.24)	Корректировки дозы даклатасвира или тенофовира не требуется.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ NRTI	Корректировки дозы даклатасвира или NRTI не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs)
Эфавиренз 600 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг/120 мг раз в сутки)	↓ Даклатасвир AUC: 0.68 (0.60, 0.78) Cmax: 0.83 (0.76, 0.92) Cmin: 0.41 (0.34, 0.50) Индукция CYP3A4 эфавирензом результаты по дозе, нормализованной до 60 мг.	Доза даклатасвира должна быть снижена до 90 мг раз в сутки при одновременном приеме с эфавирензом.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду индукции CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ даклатасвир	Из-за отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. Корректировки дозы даклатасвира или рилпивирина не требуется.
Рилпивирин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин	Корректировки дозы даклатасвира или рилпивирина не требуется.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 0.98 (0.83, 1.15) Cmax: 1.03 (0.84, 1.25) Cmin: 1.06 (0.88, 1.29) ↑ Долутегравир AUC: 1.33 (1.11, 1.59) Cmax: 1.29 (1.07, 1.57) Cmin: 1.45 (1.25, 1.68) Ингибирование P-gp BCRP даклатасвиром	Корректировки дозы даклатасвира или долутегравира не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир	Корректировки дозы даклатасвира или ралтегравира не требуется.
Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучено для этой таблетированной формы с фиксированной дозировкой. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатавир	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Ингибиторы слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид	Корректировки дозы даклатасвира или энфувиртида не требуется.
Антагонисты рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Маравирок	Корректировки дозы даклатасвира или маравирока не требуется.
ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
Антагонисты H2-рецептора
Фамотидин 40 мг разовая доза (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 0.82 (0.70, 0.96) Cmax: 0.56 (0.46, 0.67) Cmin: 0.89 (0.75, 1.06) Увеличение значения pH в желудке	Корректировки дозы даклатасвира не требуется
Ингибиторы протонного насоса
Омепразол 40 мг рах в сутки (даклатасвир 60 мг разовая доза)	↔ Даклатасвир AUC: 0.84 (0.73, 0.96) Cmax: 0.64 (0.54, 0.77) Cmin: 0.92 (0.80, 1.05) Увеличение значения pH в желудке	Корректировки дозы даклатасвира не требуется
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кларитромицин телитромицин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 антибактериальными препаратами: ↑ Даклатасвир	Доза даклатасвира должны быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 антибактериальными препаратами: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с эритромицином может привести к увеличению концентрации даклатавира. Следует проявлять осторожность при совместном применении таких препаратов.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин или ципрофлоксацин	Корректировки дозы даклатасвира или азитромицина и ципрофлоксацина не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатран этексилат	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатран этексилат	Мониторинг безопасности рекомендуется при инициировании лечения с даклатасвиром у пациентов, получающих дабигатран этексилат или другие субстраты P-gp в кишечнике, которые имеют узкий терапевтический диапазон.
Варфарин и другие антагонисты витамина K	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин	Коррекция дозы даклатасвира или варфарина не требуется. Тщательный мониторинг значений INR рекомендуется для всех антагонистов витамина К. Это связано с функцией печени, которая может измениться во время лечения с даклатасвиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду индукции CYP3A4 противосудорожными препаратами: ↓ Даклатасвир	Одновременный прием даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказан.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам 10 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.12 (1.01, 1.26) Cmax: 1.14 (0.98, 1.32) Cmin: 1.23 (1.09, 1.38) ↔ Эсциталопрам AUC: 1.05 (1.02, 1.08) Cmax: 1.00 (0.92, 1.08) Cmin: 1.10 (1.04, 1.16)	Коррекция дозы даклатасвира или эсциталопрама не требуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кетоконазол 400 мг раз в сутки (даклатасвир 10 мг раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 3.00 (2.62, 3.44) Cmax: 1.57 (1.31, 1.88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом	Доза даклатасвира должна быть снижена до 30 мг один раз в день при совместном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Позаконазол Вориканазол	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 противогрибковыми препаратами: ↑ Даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 противогрибковыми препаратами: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол	Ожидается незначительное увеличение концентрации даклатавира, но корректировки дозы даклатасвира или флуконазола не требуется.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин 600 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↓ Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, 0.23) Cmax: 0.44 (0.40, 0.48) Индукция CYP3A4 рифампицином	Одновременный прием даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказан.
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду индукции CYP3A4 антимикобактериальными препаратами: ↓ Даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противоаритмические препараты
Дигоксин 0.125 мг раз в сутки (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↑ Дигоксин AUC: 1.27 (1.20, 1.34) Cmax: 1.65 (1.52, 1.80) Cmin: 1.18 (1.09, 1.28) Ингибирование P-gp Даклатасвиром	Дигоксин следует применять с осторожностью при совместном применении с даклатасвиром. Первоначально следует назначать самую низкую дозу дигоксина. Концентрации дигоксина в сыворотке следует контролировать и использовать для титрования дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон	Взаимодействие не изучено.	Применяют только в том случае, если нет другой альтернативы. Тщательный мониторинг рекомендуется, если этот лекарственный препарат принимают одновременно с даклатасвиром в сочетании с софосбувиром.
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 блокаторами кальциевых каналов: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать меры предосторожности.
Верапамил	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ Даклатасвир	Применение даклатасвира с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать меры предосторожности.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Системный дексаметазон	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду индукции CYP3A4 дексаметазоном: ↓ даклатасвир	Одновременный прием даклатасвира с системным дексаметазоном или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказан (см. раздел 4.3).
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду индукции CYP3A4 препаратами зверобоя: ↓ Даклатасвир	Одновременный прием даклатасвира с препаратами зверобоя или других мощных индукторов CYP3A4 противопоказан.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг раз в день в течение 21 дня и норгестимат 0.100/0.215/0.250 мг раз в день в течение 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Этинилэстрадиол AUC: 1.01 (0.95, 1.07) Cmax: 1.11 (1.02, 1.20) ↔ Норгестимат AUC: 1.12 (1.06, 1.17) Cmax: 1.06 (0.99, 1.14) ↔ Норгестрел AUC: 1.12 (1.02, 1.23) Cmax: 1.07 (0.99, 1.16)	Оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0.100/0.215/0.250 мг можно принимать с даклатасвиром. Другие оральные контрацептивы не изучались.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг разовая доза (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.40 (1.29, 1.53) Cmax: 1.04 (0.94, 1.15) Cmin: 1.56 (1.41, 1.71) ↔ Циклоспорин AUC: 1.03 (0.97, 1.09) Cmax: 0.96 (0.91, 1.02)	Коррекция дозы любого из лекарственных препаратов не требуется, когда даклатасвир принимают одновременно с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или мофетилом микофенолата.
Таклолимус 5 мг разовая доза (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1.05 (1.03, 1.07) Cmax: 1.07 (1.02, 1.12) Cmin: 1.10 (1.03, 1.19) ↔ Таклолимус AUC: 1.00 (0.88, 1.13) Cmax: 1.05 (0.90, 1.23)
Сиролимус Мофетил микофенолат	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ иммунодепрессант
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингибиторы редуктазы HMG-CoA
Розувастатин 10 мг разовая доза (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC: 1.58 (1.44, 1.74) Cmax: 2.04 (1.83, 2.26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром	Следует соблюдать осторожность, когда даклатасвир принимают одновременно с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучено. Ожидается ввиду ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ концентрация статинов
ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день индивидуализированная доза * (даклатасвир 60 мг раз в сутки) * *Оценивается у взрослых, зависимых от опиоидов, при стабильной поддерживающей терапии бупренорфином / налоксоном.	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ Бупренорфин AUC: 1.37 (1.24, 1.52) Cmax: 1.30 (1.03, 1.64) Cmin: 1.17 (1.03, 1.32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1.62 (1.30, 2.02) Cmax: 1.65 (1.38, 1.99) Cmin: 1.46 (1.12, 1.89) *сравнение с исходными данными.	Коррекция дозы даклатасвира или бупренорфина не требуется, но рекомендуется, чтобы пациенты следили за признаками токсичности опиатов.
Метадон, 40-120 мг раз в сутки индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг раз в стукиy) * Оценивается у взрослых, зависимых от опиоидов, при стабильной поддерживающей терапии метадоном	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1.08 (0.94, 1.24) Cmax: 1.07 (0.97, 1.18) Cmin: 1.08 (0.93, 1.26) *Сравнение с исходными данными.	Коррекция дозы даклатасвира или метадона не требуется.
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг разовая доза (даклатасвир 60 мг раз в сутки)	↔ Мидазолам AUC: 0.87 (0.83, 0.92) Cmax: 0.95 (0.88, 1.04)	Коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 не требуется при совместном применении с даклатасвиром.
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Триазолам ↔ Алпрозалам

Никаких
клинически значимых эффектов на фармакокинетику любого лекарственного
средства не ожидается при совместном назначении даклатасвира с любым
из следующих: ингибиторы PDE-5, лекарственные средства из группы
ингибиторов АПФ (например, эналаприл), лекарственные средства из
группы антагонистов ангиотензина II рецептора (например, лозартан,
ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид,
пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования
лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Особые указания

Даклатасвир
не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться
в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения
хронического вируса гепатита С.

Серьезная
брадикардия и блокада сердца

Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении
даклатасвира в комбинации с софосбувиром, одновременно с амиодароном
с или без других лекарственных препаратов, которые, как известно
могут понижать частоту сердечных сокращений. Механизм взаимодействия
не установлен.

Одновременное
применение амиодарона в сочетании с софосбувиром и противовирусными
препаратами прямого действия (DAAs) ограничивается клиническим
исследованием. Такие случаи потенциально опасны для жизни, поэтому
амиодарон следует назначать в комбинации с даклатасвиром и
софосбувиром, когда другие альтернативные противоаритмические
препараты не переносятся пациентами или противопоказаны.

При
необходимости одновременного применения амиодарона, рекомендуется
строгий контроль за пациентами, начинающим прием препарата
даклатасвира в комбинации с софосбувиром. Пациенты, входящие в группу
высокого риска развития брадикардии, должны находится на непрерывном
контроле в течение 48 часов в условиях стационара.

Из-за
длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить
соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием
амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и начинающим
лечение с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром.

Все
пациенты, получающие лечение с даклатасвиром и софосбувиром в
сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, понижающих
частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о
симптомах проявления брадикардии и блокады сердца, и проинформированы
о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае
проявления таких симптомов.

Активность,
специфичная для генотипа

Данные,
подтверждающие лечение ХГС генотипа 2 с помощью даклатасвира и
софосбувира, ограничены.

Данные
исследования ALLY-3 (AI444218), поддерживают эффективность
12-недельного курса лечения с даклатасвиром + софосбувир для
пациентов, ранее не получавших лечения, и для пациентов, ранее
получавших лечение, с хроническим гепатитом С генотипа 3 без цирроза.
Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом.
Данные программ благотворительно-испытательного использования,
которые включали пациентов с ХГС генотипа 3 и циррозом, выступают в
поддержку применения схемы лечения на основе даклатасвира +
софосбувир в течение 24 недель у таких пациентов. Актуальность
добавления рибавирина к этой схеме лечения остается неясной.

Клинические
данные по применению даклатасвира и софосбувира у пациентов с
генотипами 4 и 6 ХГС, ограничены. Клинических данных у пациентов с
генотипом 5 нет.

Пациенты
с заболеваниями печени класс С по шкале Чайльд-Пью

Безопасность
и эффективность даклатасвира в лечении хронического гепатита С у
пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале Чайльд-Пью были
установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир
+ софосбувир + рибавирин в течение 12 недель); однако, показатели УВО
были ниже, чем у пациентов с классами A и B по шкале Чайлда-Пью.
Поэтому для пациентов с заболеваниями печени класса С по шкале
Чайльд-Пью предлагается консервативный режим лечения, включающий
даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель. Рибавирин
можно добавлять на основании клинической оценки, проведенной для
каждого отдельного пациента.

Ко-инфекция
ВГС/ВГВ (вирус гепатита B)
Сообщается
о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых
были с летальным исходом, во время или после лечения противовирусными
препаратами прямого действия. Перед началом лечения необходимо
провести скрининг на ВСВ у всех пациентов. У пациентов,
ко-инфицированных ВГС/ВГВ, наблюдается более высокий риск реактивации
ВГВ, следовательно, такие пациенты должна находиться под строгим
контролем в соответствии с действующими клиническими правилами.

Повторное
лечение даклатасвиром

Эффективность
даклатасвира, как части схемы повторного лечения у пациентов, ранее
получавших лечение с ингибиторами NS5A, не установлена.

Беременность
и требования к контрацепции

Даклатасвир
не следует принимать во время беременности или женщинам детородного
возраста, без использования надежных методов контрацепции. Женщинам
детородного возраста следует использовать эффективные методы
контрацепции во время лечения препаратом Даклатасвир и в течение пяти
недель после его завершения.

Когда
даклатасвир принимают в сочетании с рибавирином, необходимо принять
все меры по предупреждению беременности у женщин и женщин-партнеров
мужчин, получающих лечение. Выраженные тератогенные и/или
эмбриотоксичные действия были продемонстрированы у всех видов
животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Женщины детородного
возраста или их партнеры-мужчины должны использовать эффективные
методы контрацепции во время лечения и в течение периода времени
после завершения курса лечения, как рекомендовано в Краткой
характеристике на рибавирин. Для получения дополнительной информации
см. Краткую характеристику на рибавирин.

Взаимодействие
с лекарственными препаратами

Одновременный
прием даклатасвира может изменить концентрацию других лекарственных
препаратов, а другие лекарственные средства, в свою очередь, могут
изменить концентрацию даклатасвира. См. Противопоказания для
получения информации по лекарственным препаратам, которые
противопоказаны принимать одновременно с даклатасвиром ввиду
потенциальной потери терапевтического эффекта. Обратитесь к разделу
Лекарственные взаимодействия для получения информации об
установленных и другими потенциально значимых лекарственных
взаимодействиях.

Дети

Даклатасвир
не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте младше 18
лет, поскольку безопасность и эффективность в данной популяции не
установлены.

Важная
информация о некоторых вспомогательных компонентах даклатасвира

Даклатасвир
содержит лактозу, следовательно, пациентам с редкими наследственными
заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или
мальабсорбцией глюкозы-галактозы не рекомендуется назначать лечение с
данным лекарственным препаратом.

Фертильность,
беременность и кормление грудью

Беременность

Данных
о применении даклатасвира у беременных женщин нет.

Исследования
с даклатасвиром у животных показали эмбриотоксические и тератогенные
действия. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Даклатасвир
не следует принимать во время беременности или у женщин детородного
возраста, без использования надежных методов контрацепции.
Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжать в
течение 5 недель после завершения терапии даклатасвиром. Поскольку
даклатасвир применяется в комбинации с другими лекарственными
препаратами, следует обратиться к разделам противопоказания и меры
предосторожности и предупреждения для данных лекарственных
препаратов.

Для
ознакомления с более подробными рекомендациями по беременности и
контрацепции см. в соответствующих разделах «Краткой
характеристики для рибавирина и пегинтерферона альфа».

Грудное
вскармливание

Неизвестно,
выделяется ли даклатасвир в материнское молоко. Имеющиеся
фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали,
что даклатасвира и метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для
новорожденного/младенца не может быть исключен. Матери должны быть
проинструктированы прекратить грудное вскармливание во время
прохождения курса лечения с даклатасвиром.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Сообщалось
о головокружении во время курса лечения с даклатасвиром в сочетании с
софосбувиром, и также сообщается о головокружении, нарушении
внимания, помутнении зрения и снижение остроты зрения во время
лечения даклатасвиром в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирином.

Передозировка

Существует
ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиром в клинических
исследованиях. В клинических исследованиях фазы 1 у здоровых
добровольцев, которые получали дозу до 100 мг один раз в день в
течение 14 дней или разовую дозу до 200 мг, не было выявлено
непредвиденных побочных действий.

Известного
антидота при передозировке даклатасвиром не существует. Лечение
передозировки даклатасвиром должно включать общепринятые
поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и
наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир
высоко связывается с белками (99%) и имеет молекулярный вес >500,
диализ вряд ли значительно снизит концентрации даклатасвира в плазме.

Форма выпуска и упаковка

По
28 таблеток помещают во флакон из голубого непрозрачного полиэтилена
высокой плотности вместимостью 40 мл, с закручивающейся крышкой из
голубого непрозрачного полипропилена с алюминиевой мембраной и
уплотнительным комком ваты.

По
одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 С.

Хранить
в недоступном
для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

Майлан
Лабораториз Лимитед,

F-4,
F-12, МИДК, Малегаон, Синнар, IN — 422 113, Индия

Держатель
регистрационного удостоверения

Майлан
Лабораториз Лимитед, Хайдерабад, Индия

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средств

Представительство
«МЕДА Фармасьютикалз Швейцария ГмбХ» в Республике
Казахстан: г. Алматы, пр. Достык 97, офис 8, тел. 264-17-94,
тел./факс 264-17-71

Адрес
электронной почты: info.safety@mylan.com

Если
Вам стали известны какие-либо нежелательные реакции, связанные с
применением продукта компании, в т. ч. применением во время
беременности или кормления грудью, либо возникшие в результате
медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления,
передозировки, применения не по показаниям или вследствие влияния,
связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью,
подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием
эффективности, а также ассоциируемые с дефектом качества, необходимо
сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по
электронному адресу info.safety@mylan.com.

ИМП_МайДэкла_дек_2019.docx	0.14 кб
МайДэкла_ИМП_на_каз_020620.doc	0.56 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источник

Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)

Входит в состав таких препаратов, как ВЕЛПАНАТ,

ВЕЛСОФ,

ГЕПАСОФТ,

ГЕПЦИНАТ,

СОФИР и др. Подробнее о препаратах…

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Фармакокинетика

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Режим дозирования

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто — снижение концентрации гемоглобина; часто — анемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто — назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто — раздражительность, утомляемость; часто — лихорадка, астения.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны органа зрения: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; часто — мышечные спазмы.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

Источник

Содержание

Русское название

Английское название

Латинское название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Даклатасвир

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Даклатасвир

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Даклатасвир

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир

Софбувир (Sofbuvir)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Софбувир

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Софбувир

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Показания и противопоказания к Софосбувиру и Даклатасвиру

Софосбувир и Даклатасвир инструкция к применению и схема терапии

Возможные побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Передозировка – что делать?

Условия хранения и срок годности

Как приобрести Софосбувир?

Цена на Софосбувир и Даклатасвир

Отзывы на Софосбувир и Даклатасвир

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Отправить прикрепленные файлы на почту

А вот и еще наши интересные статьи:

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Софбувир

Показания активных веществ препарата

Софбувир