Энтер био капсулы инструкция по применению

Энтивио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

Ведолизумаб

Торговое наименование:

Энтивио^®

Международное непатентованное название (МНН):

Ведолизумаб

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон содержит:
Действующее вещество: Ведолизумаб — 300 мг
Вспомогательные вещества: L-гистидин 22,95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат 21,4 мг, L-аргинина гидрохлорид 131,65 мг, сахароза 500 мг, полисорбат 80 3 мг.*
Каждый мл восстановленного раствора содержит 60 мг ведолизумаба.
* Количество действующего и вспомогательных веществ указано без 10,4 %-го избытка

Описание

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор — от бесцветного до коричневато-жёлтого цвета, прозрачный или опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Иммунодепрессивное средство — антитела моноклональные

Код АТХ:

L04AA33

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с а₄р₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие а₄p₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с а₄р₁— и а_Еp₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, B-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление центральной нервной системы (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ную сатурацию рецепторов а₄р₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+- лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности
Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих а₄р₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с «выключенным» р₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали. Низкий уровень (< 300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые две недели, но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Фармакокинетика
Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и у пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной внутривенной инфузии в 0-ю и 2-ю неделю, средняя сывороточная концентрация на 6-й неделе составляла 27,9 мкг/мл (стандартное отклонение ± 15,51) у пациентов с язвенным колитом и 26,8 мкг/мл (стандартное отклонение ± 17,45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й недели пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые восемь недель или каждые четыре недели. У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 11,2 мкг/мл (стандартное отклонение ± 7,24) и 38,3 мкг/мл (стандартное отклонение ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 13,0 мкг/мл (стандартное отклонение ± 9,08) и 34,8 мкг/мл (стандартное отклонение ± 22,55) соответственно.

Распределение
Объем распределения ведолизумаба составляет около 5 литров. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы.
Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. При внутривенном введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение
Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,157 л/сутки, а период полувыведения из сыворотки составляет 25 суток. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Линейность
Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Особые популяции
Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Показания к применению

Язвенный колит
Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а).

Болезнь Крона
Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а).

Противопоказания

— Детский возраст до 18 лет;
— Гиперчувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата (см. Побочное действие);
— Активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось. Применение ведолизумаба в период беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.
Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при внутривенном введении ведолизумаба.

Грудное вскармливание
Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция
Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать, по крайней мере, в течение 18 недель после последнего введения препарата Энтивио^®.

Способ применения и дозы

Схема лечения одинакова для язвенного колита и болезни Крона.

Препарат Энтивио^® 300 мг вводится пациентам в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, затем в той же дозе через 2 недели и через 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель.

Длительность лечения
В случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-ой неделе у пациентов с язвенным колитом следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

У пациентов с болезнью Крона с отсутствием клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио^® 300 мг на 10-й неделе. Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в 8 недель. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-ой неделе у пациентов с болезнью Крона курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио^® 300 мг каждую 4-ую неделю. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение
Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Детская популяция
Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио^® у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Лица пожилого возраста (65 лет и старше)
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

Нарушение функции почек и печени
Для популяций пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора:
Раствор препарата Энтивио^® должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20 — 25 °С.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном. Растворить препарат в 4,8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.
3. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 секунд. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
4. Оставить флакон на 20 минут для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 минут не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 минут. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 минут.
5. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для внутривенной инфузии:
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио^® следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Болюсное или внутривенное струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио^® осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио^®, используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или внутривенной инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 минут. После завершения инфузии, инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0,9 % натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио^®.

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для внутривенной инфузии:
В связи с отсутствием в препарате консервантов, восстановленный раствор и раствор для внутривенной инфузии препарата Энтивио^® следует использовать сразу после приготовления. Время хранения растворов — 12 часов при температуре 20 — 25 °С или 24 часа при температуре 2 — 8 °С. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 часов. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20 -25 °С; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре 2 — 8 °С. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

Побочное действие

Профиль безопасности
Ведолизумаб изучали в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозах 300 мг в 0-ю и 2-ю неделю, а затем каждую восьмую или каждую четвертую неделю в период до 52 недель, а также 297 пациентов, которым в течение 52 недель вводили плацебо. Нежелательные явления были отмечены у 84 % пациентов, получавших ведолизумаб, и 78 %, получавших плацебо. Через 52 недели серьезные нежелательные явления наблюдали у 19 % пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в восемь недель и четыре недели, в клинических исследованиях 3 фазы. Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9 % в группе, получавшей ведолизумаб, и 10 % в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥ 5 % пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. ИР отмечали у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития.

Еще 279 пациентам в 0-ю и 2-ю неделю вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 недель. Из этих пациентов у 84 % отмечались нежелательные явления, и у 15 % -серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во 2-ю и 3-ю фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые четыре недели.

Частота нежелательных реакций препарата расценивается следующим образом:

Очень частые: ≥1/10
Частые: ≥1/100, <1/10
Нечастые: ≥1/1000, <1/100
Редкие: ≥1/10 000, <1/1000
Очень редкие: <1/10 000
Частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1.

Нежелательные реакции

Инфузионные реакции (ИР)
В контролируемых исследованиях I и II у 4 % пациентов, получавших ведолизумаб, и 3 % пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР (см. раздел Особые указания). Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности, и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1 % случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 часов.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное кровяное давление и увеличение частоты сердечных сокращений). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и внутривенного гидрокортизона. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0-ю и 2-ю неделю, а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания
В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0,85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,70 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо. Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0,07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0,06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность
В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4 % (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У девяти из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 недель после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10 %. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5 % (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР.

В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования
В целом имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены.

Передозировка

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2,5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических испытаниях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио^® у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 недель, прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио^®, если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Особые указания

Перед началом лечения препаратом Энтивио^® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение двух часов для первых двух инфузий, и примерно одного часа для последующих инфузий.

Инфузионные реакции
Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести (см. Побочное действие).

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио^® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания
Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью.

Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио^® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио^®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио^® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Так как препарат Энтивио^® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио^® обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио^® прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с а4р7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования
У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований (см. раздел Побочное действие).

Живые и пероральные вакцины
Перед началом лечения препаратом Энтивио^® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита B у лиц, прошедших внутримышечную вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита B. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо. Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона
У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 недель. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНО-а еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, так как у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 300 мг.
По 300 мг ведолизумаба в стеклянном флаконе (I типа) объемом 20 мл, укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком под обкатку, закрытом сверху пластиковой крышкой.
По 1 флакону в картонной подставке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Для контроля первого вскрытия на пачку наклеивают защитные наклейки с логотипом компании-владельца РУ (на английском языке).

Условия транспортирования

При температуре 2 — 8 °С в оригинальной картонной упаковке.

Условия хранения

Хранить флакон при температуре 2 — 8 °С в оригинальной картонной упаковке.
Восстановленный/ инфузионный раствор: Хранить не более 12 часов при температуре 20 -25 °С; не более 24 часов при температуре 2 — 8 °С. Препарат следует использовать сразу после приготовления.
Не замораживать. Не встряхивать!
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Препарат нельзя использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска:

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения:

Такеда Фарма А/С,
Дюбендаль Алле, 10, 2630 Тааструп, Дания
Takeda Pharma A/S,
Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Denmark

Производитель/Фасовщик:

Хоспира, Инк.,
1776 Норс Сентенниал Драйв, МакФерсон, 67460, США
Hospira, Inc.,
1776 North Centennial Drive, McPherson, 67460, U.S.A.
или
Патеон Италия С.п.А.,
2° Трав. ЭсИкс Виа Моролензе, 5, 03013 — Ферентино (ФР), Италия
Patheon Italia S.p.A.,
2° Trav. SX Via Morolense, 5,
03013 — Ferentino (FR), Italy

Упаковщик/Выпускающий контроль качества:

Делфарм Новара С.р.л.,
Виа Кроса, 86 — 28065 Черано (Новара), Италия
Delpharm Novara S.r.l.,
Via Crosa, 86 — 28065 Cerano (NO), Italy
или
Такеда Австрия ГмбХ,
Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия
Takeda Austria GmbH,
St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Такеда Фармасьютикалс»

119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы: гладкие, блестящие, непрозрачные, белого цвета желатиновые № «0», содержащие светло-коричневый порошок с характерным дрожжевым запахом.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Saccharomyces boulardii не является эубиотиком, не входит в состав микрофлоры здорового организма человека. Saccharomyces boulardii не всасывается, проходит через пищеварительный тракт в неизменном виде, без колонизации. Концентрация Saccharomyces boulardii в кишечнике поддерживается на постоянном уровне в течение периода применения препарата. Saccharomyces boulardii полностью выводится из организма в течение 2–5 дней после прекращения приема препарата.

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Передозировка препарата невозможна, что обусловлено его фармакокинетическими свойствами.

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения

При температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты. Код ATX: L04AA33.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с α4β7-интегрином, который экспрессируется преимущественно на кишечных Т-лимфоцитах-хелперах. Связываясь с α4β7 на определенных лимфоцитах, ведолизумаб селективно блокирует адгезию этих клеток к молекуле клеточной адгезии слизистой типа 1 (адрессин, MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов типа 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируется преимущественно на клетках эндотелия кишечника и играет ведущую роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани желудочно- кишечного тракта. Ведолизумаб не связывается с α4β1- и α4β7-интегринами и не подавляет их функцию.

Интегрин α4β7 экспрессируется на дискретной популяции хелперных Т-лимфоцитов памяти, которые мигрируют в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и вызывают воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, являющихся хроническими воспалительными иммунологически обусловленными состояниями ЖКТ. Ведолизумаб снижает воспаление ЖКТ у пациентов с ЯК. Подавляя взаимодействие интегрина α4β7 с MAdCAM-1, ведолизумаб препятствует миграции кишечных хелперных Т-лимфоцитов памяти через сосудистый эндотелий в паренхимальную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего содержания хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Фармакодинамическое воздействие

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95%-ную сатурацию рецепторов α4β7 на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4+ и CD8+- лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4+/CD8+ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Клиническая эффективность

Язвенный колит

Эффективность и безопасность использования ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом средней и тяжелой степени (6-12 баллов по шкале Мейо с показателем по эндоскопической части шкалы ≥ 2) были продемонстрированы в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке показателей эффективности на шестой и пятьдесят второй неделях (GEMINI I). Включенные пациенты прошли, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения с помощью кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или антагониста ФНО-α инфликсимаба (включая пациентов с отсутствием первичного ответа). Был разрешен одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодуляторов перорально.

Для оценки конечных точек шестой недели двойным слепым способом были рандомизированы 374 пациента (3:2), которые получали ведолизумаб 300 мг или плацебо на нулевой неделе и второй неделе. Первичной конечной точкой являлось количественное соотношение пациентов с клиническим ответом (который определялся как снижение активности заболевания на ≥ 3 балла по 12-балльной шкале Мейо и на ≥ 30% от исходного уровня, сопровождающееся уменьшением показателя ректального кровотечения на ≥ 1 балл или абсолютного показателя ректального кровотечения на ≤ 1 балл) на шестой неделе. В таблице 2 представлены результаты оценки первичных и вторичных конечных точек.

Таблица 2. Результаты по эффективности на шестой неделе в исследовании GEMINI I

*р < 0,0001

†р < 0,001

‡р < 0,05

§ Клиническая ремиссия: ≤ 2 балла по полной шкале Мейо и индивидуальный показатель не > 1 балла

¶ Заживление слизистой: показатель по эндоскопической части шкалы Мейо ≤ 1 балла

Благотворное воздействие ведолизумаба на клинический ответ, ремиссию и заживление слизистой наблюдалось как у пациентов, ранее не получавших антагонисты ФНО-α, так и у пациентов, у которых лечение антагонистами ФНО-α прошло неудачно.

В ходе исследования GEMINI I две когорты пациентов получали ведолизумаб на нулевой неделе и второй неделе: пациентов когорты 1 рандомизировали двойным слепым способом для получения 300 мг ведолизумаба или плацебо, а пациентам когорты 2 открытым способом вводили 300 мг ведолизумаба. Для оценки эффективности на пятьдесят второй неделе 373 пациента из первой и второй когорт, получавших ведолизумаб и имевших клинический ответ на шестой неделе, далее двойным слепым способом рандомизировали (1:1:1) для получения лечения в одном из следующих режимов, начиная с шестой недели: 300 мг ведолизумаба каждые восемь недель, 300 мг ведолизумаба каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. Начиная с шестой недели, у пациентов, ранее имевших клинический ответ и получавших кортикостероиды, следовало начать снижение дозы кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с клинической ремиссией на пятьдесят второй неделе. В таблице 3 показаны результаты оценки первичной и вторичной конечных точек.

Таблица 3. Результаты по эффективности на 52-ой неделе в исследовании GEMINI I

В группу плацебо входили участники, получавшие ведолизумаб на 0-ой и 2-ой неделе, которых рандомизировали для получения плацебо начиная с шестой недели до пятьдесят второй.

†р ≤ 0,0001

‡р < 0,001

§р < 0,05

¶ Продолжительный клинический ответ: клинический ответ на шестой и пятьдесят второй неделях

# Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на шестой и пятьдесят второй неделях

♠ Клиническая ремиссия без использования кортикостероидов: Пациенты, принимавшие кортикостероиды в исходном периоде, прекратившие их прием на шестой неделе и находившиеся в состоянии ремиссии на пятьдесят второй неделе. Количество пациентов составляло n=72 для группы плацебо, n=70 для группы приема ведолизумаба каждые восемь недель и n=73 для группы приема ведолизумаба каждые четыре недели.

Поисковый анализ предоставляет дополнительные данные по ключевым исследовавшимся субпопуляциям. Примерно у одной трети пациентов имело место неудачное предшествующее лечение антагонистами ФНО-α. Среди этих пациентов 37%, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 35%, получавших ведолизумаб каждые четыре недели, и 5%, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии на 52-ой неделе. Улучшения таких показателей, как продолжительный клинический ответ (47%, 43%, 16%), заживление слизистой (42%, 48%, 8%), продолжительная клиническая ремиссия (21%, 13%, 3%) и клиническая ремиссия без использования кортикостероидов (23%, 32%, 4%) наблюдались в популяции пациентов, у которых предшествующее лечение антагонистами ФНО-α проходило неудачно, и которые в рамках данного исследования получали ведолизумаб каждые восемь недель, каждые четыре недели и плацебо, соответственно.

Пациенты, не продемонстрировавшие клинического ответа на 6-ой неделе, продолжили участие в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Клинический ответ, оценивавшийся по частичной шкале Мейо, был достигнут на 10-ой и 14-ой неделях в большей степени пациентами группы приема ведолизумаба (32% и 39%, соответственно) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (15% и 21%, соответственно).

Пациентам, утратившим ответ на ведолизумаб при назначении каждые восемь недель, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступала у 25% на 28-ой и 52-ой неделях.

Пациентам, достигшим клинического ответа после приема ведолизумаба на 0-ой и 2-ой неделях, далее рандомизированным в группу плацебо (до 6-ой и 52-ой недели) и утратившим ответ, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступала у 45% к 28-ой неделе и 36% к 52-ой неделе.

В ходе данного открытого продолжения исследования было показано, что благоприятное воздействие ведолизумаба (согласно оценке по частичной шкале Мейо и по показателям клинической ремиссии и клинического ответа) сохраняется до 124 недель.

Показатель качества жизни, обусловленного здоровьем (HRQOL), оценивали с помощью опросника при воспалительных заболеваниях кишечника (IBDQ), опросников для конкретного заболевания, а также общих опросников SF-36 и EQ-5D. Поисковый анализ показывает, что клинически значимые улучшения наблюдались в группах ведолизумаба, и эти улучшения были значимо большими по сравнению с группой плацебо на шестой и пятьдесят второй неделях по показателям EQ-5D и EQ-5D VAS, по всем субшкалам опросника IBDQ (симптомы кишечника, системная функция, эмоциональная функция и социальная функция), а также по всем субшкалам опросника SF-36. в том числе по индексу физического здоровья и индексу психического здоровья.

Болезнь Крона

Эффективность и безопасность использования ведолизумаба для лечения взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней и тяжелой степени (индекс активности болезни Крона (CDAI) от 220 до 450 баллов) оценивали в двух исследованиях (GEMINI II и III). Включенные в них пациенты прошли ранее, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения, включая использование кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или антагонистов ФНО-α (включая пациентов с первичным отсутствием ответа). Был разрешен одновременный прием постоянных доз кортикостероидов, иммуномодуляторов и антибиотиков перорально.

Исследование GEMINI II представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование по оценке конечных точек эффективности на 6-ой и 52-ой неделях. Пациенты (n=368) были рандомизированы двойным слепым методом (3:2) для получения двух доз ведолизумаба 300 мг или плацебо на 0-ой и 2-ой неделе. Двумя первичными конечными точками являлись количество пациентов с клинической ремиссией, определяемой как индекс активности болезни Крона ≤ 150 баллов, на 6-ой неделе и количество пациентов с улучшением клинического ответа, определяемого как снижение индекса активности болезни Крона на ≥ 100 баллов от исходного показателя) на 6-ой неделе (см. таблицу 4).

Исследование GEMINI II включало две когорты пациентов, получавших ведолизумаб на 0-ой и 2-ой неделях: пациентов когорты 1 рандомизировали двойным слепым методом в две группы: для получения 300 мг ведолизумаба и для получения плацебо; пациенты когорты 2 открыто получали 300 мг ведолизумаба. Для определения эффективности на 52-ой неделе 461 пациент из обеих когорт, принимавших ведолизумаб и достигших клинического ответа (определяемого как снижение индекса активности болезни Крона на ≥ 70 баллов от исходного показателя) на 6-ой неделе, далее рандомизировали двойным слепым методом (1:1:1) в группы следующих режимов приема, начиная с 6-ой недели: 300 мг ведолизумаба каждые восемь недель, 300 мг ведолизумаба каждые четыре недели или плацебо каждые четыре недели. У пациентов, продемонстрировавших клинический ответ на 6-ой неделе, следовало начинать постепенное снижение дозы принимаемых кортикостероидов. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов с клинической ремиссией на 52-ой неделе (см. таблицу 5).

Исследование GEMINI III представляет собой второе рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности на 6-ой и 10-ой неделях в подгруппе пациентов, прошедших, по меньшей мере, один курс неудачного традиционного лечения и терапии антагонистами ФНО-α (включая пациентов с отсутствием первичного ответа), а также в общей популяции, которая также включала пациентов, прошедших по меньшей мере один курс неудачного традиционного лечения и не получавших лечения антагонистами ФНО-α. Пациенты (n=416), среди которых 75% прошли неудачное лечение антагонистами ФНО-α, были рандомизированы двойным слепым методом (1:1) для получения ведолизумаба 300 мг или плацебо на 0-ой, 2-ой и 6-ой неделях. Первичной конечной точкой являлось количество пациентов с клинической ремиссией на 6-ой неделе в субпопуляции с предыдущим неудачным лечением антагонистами ФНО-α. Как следует из таблицы 4, хотя первичной конечной точки достигнуть не удалось, поисковый анализ демонстрирует, что наблюдались клинически значимые результаты.

Таблица 4. Результаты оценки эффективности в исследованиях GEMINI II и III на шестой и десятой неделях

* р < 0,05

†статистически не значимо

‡вторичную конечную точку следует рассматривать как поисковую предварительно установленной процедурой статистического анализа

§статистически не значимо, поэтому остальные конечные точки статистически не тестировались

¶ n=157 для группы плацебо и n=158 для группы ведолизумаба

# Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия на 6-ой и 10-ой неделях

^ Поисковая конечная точка

Таблица 5: Результаты оценки эффективности в исследовании GEMINI II на 52-ой неделе

* В группу приема плацебо входили пациенты, получавшие ведолизумаб на 0-ой и 2-ой неделях и рандомизированные для получения плацебо с 6-ой по 52-ую недели.

† р < 0,001

‡ р < 0,05

§ Клиническая ремиссия без применения кортикостероидов: пациенты, исходно принимавшие кортикостероиды перорально и прекратившие их прием, начиная с 6-ой недели и которые находились в состоянии клинической ремиссии на 52-ой неделе. Количество пациентов было n=82 для группы плацебо, n=82 для группы приема ведолизумаба каждые восемь недель и n=80 для группы приема ведолизумаба каждые четыре недели

¶ Продолжительная клиническая ремиссия: клиническая ремиссия при ≥ 80% визитов в рамках исследования, в том числе во время последнего визита (52-ая неделя)

В ходе поискового анализа изучалось влияние одновременного приема кортикостероидов и иммуномодуляторов на индукцию ремиссии при применении ведолизумаба. Оказалось, что комбинированное лечение, в особенности при одновременном приеме кортикостероидов, является более эффективным для индукции ремиссии при болезни Крона, чем применение только ведолизумаба или одновременное применение ведолизумаба с иммуномудоляторами, при которых различие по сравнению с плацебо по частоте достижения ремиссии было меньшим. В исследовании GEMINI II доля пациентов, вошедших на 6-ой неделе в полную клиническую ремиссию, составила 10% (отличия от группы плацебо 2%, 95% доверительный интервал: -6, 10) при введении без кортикостероидов по сравнению с 20% (отличия от группы плацебо 14%, 95% доверительный интервал: -1, 29) при одновременном введении кортикостероидов. В исследовании GEMINI III соответствующие значения клинической ремиссии на 6-ой и 10-ой неделях были 18% (отличия от группы плацебо 3%, доверительный интервал 95%: -7, 13) и 22% (отличия от группы плацебо 8%, доверительный интервал 95%: — 3, 19) при введении без кортикостероидов по сравнению с 20% (отличия от группы плацебо 11%, 95% доверительный интервал: 2, 20) и 35% (отличия от группы плацебо 23%, 95% доверительный интервал: 12,33), соответственно, при одновременном введении

кортикостероидов. Данные эффекты наблюдались независимо от параллельного приема иммуномодуляторов.

Поисковый анализ предоставил дополнительные данные по ключевым исследовавшимся субпопуляциям. В исследовании GEMINI II примерно половина пациентов ранее проходила терапию антагонистами ФНО-α, которая не дала положительных результатов. Среди этих пациентов 28% пациентов, получавших ведолизумаб каждые восемь недель, 27% пациентов, получавших ведолизумаб каждые четыре недели, и 13% пациентов, получавших плацебо, достигли клинической ремиссии к 52-ой неделе. Улучшение клинического ответа наблюдалось у 29%, 38% и 21% соответственно, а клиническая ремиссия без приема кортикостероидов была достигнута у 24%, 16% и 0%, соответственно.

Пациенты, не продемонстрировавшие ответа на 6-ой неделе в рамках исследования GEMINI II, продолжили участие в исследовании и получали ведолизумаб каждые четыре недели. Улучшение клинического ответа наблюдалось на 10-ой и 14-ой неделях у большего числа пациентов, получавших ведолизумаб (16% и 22% соответственно), по сравнению с пациентами, получавших плацебо (7% и 12% соответственно). В данные временные точки клинически значимых различий между группами в достижении клинической ремиссии не наблюдалось. Результаты анализа клинической ремиссии на 52-ой неделе у пациентов, не достигших ответа к 6-ой неделе, но достигших ответа на 10-ой или 14-ой неделе, указывают, что для пациентов с болезнью Крона, не достигших ответа на лечение, может оказаться эффективным введение дозы ведолизумаба на 10-ой неделе.

Пациентам, утратившим ответ на ведолизумаб при введении каждые восемь недель в рамках исследования GEMINI II, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования. Они получали ведолизумаб каждые четыре недели. 23% данных пациентов достигли клинической ремиссии на 28-ой неделе, а 32% — на 52-ой.

Пациентам, достигшим клинического ответа после приема ведолизумаба на 0-ой и 2-ой неделях, далее рандомизированным в группу плацебо (до 6-ой и 52-ой недели) и утратившим ответ, было разрешено принять участие в открытом продолжении исследования, где они получали ведолизумаб каждые четыре недели. Среди данных пациентов клиническая ремиссия наступила у 46% к 28-ой неделе и 41% к 52-ой неделе.

В ходе данного открытого продолжения исследования достижение клинической ремиссии и клинического ответа наблюдались у пациентов на протяжении до 124 недель.

По результатам поискового анализа клинически значимые улучшения наблюдались в группах приема ведолизумаба каждые восемь недель и каждые четыре недели в рамках исследования GEMINI II, и эти улучшения были более значительными по сравнению с группой приема плацебо от исходного периода до 52-ой недели по показателям EQ-5D и EQ-5D VAS, по общему показателю IBDQ, и по субшкалам IBDQ, измеряющим симптомы кишечника и системную функцию.

Фармакокинетические свойства

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и у пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной внутривенной инфузии в 0-ю и 2-ю неделю, средняя пороговая сывороточная концентрация на 6-й неделе составляла

мкг/мл (стандартное отклонение ±15,51) у пациентов с язвенным колитом и 26,8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17,45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й недели пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые восемь недель или каждые четыре недели. У пациентов с язвенным колитом средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 11,2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7,24) и 38,3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя стационарная сывороточная концентрация составляла 13,0 мкг/мл (стандартное отклонение ±9,08) и 34,8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22,55) соответственно.

Распределение

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что объем распределения ведолизумаба составляет около 5 литров. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональное антитело и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы.

Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. При внутривенном введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,157 л/сутки, а период полувыведения из сыворотки составляет 25 суток. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) и наличие антител к ведолизумабу могут повышать клиренс ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная.

Линейность

Ведолизумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Особые популяции

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13-недельных и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α4β7-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с «выключенным» β7-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов.

При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 месяцев не наблюдали. Низкий уровень (< 300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые две недели, но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Перечень вспомогательных веществ

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

L-аргинина гидрохлорид

Сахароза

Полисорбат 80

Несовместимость

Ввиду того, что исследований по несовместимости не проводилось, данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.