Имидазолин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Мидазолам — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003720

Торговое наименование препарата

Мидазолам

Международное непатентованное наименование

Мидазолам

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и внутримышечного введения

Состав

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

мидазолам — 5,00000 мг.

Вспомогательные вещества:

натрия хлорид — 5,00000 мг,

хлористоводородная кислота — 0,00234 мл,

1 М раствор натрия гидроксид — до pH 3,3,

вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Снотворные средства

Код АТХ

N05CD08

Фармакодинамика:

Механизм действия

Мидазолам является бензодиазепином короткого действия, относится к группе имидобензодиазепинов. Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов центральной нервной системы (ЦНС) бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКд-рецепторами). При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозной медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы Сl^— входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия Cl-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Фармакологические эффекты бензодиазепинов:

1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения);

2) седативный;

3) снотворный;

4) миорелаксирующий;

5) противосудорожный;

6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 часов, что может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).

Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой деградации мидазолама. Быстро вызывает наступление сна (через 20 минут), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия.

Начало действия: седативное — 15 минут (внутримышечное (в/м) введение), 1,5-5 минут (внутривенное (в/в) введение); вводная общая анестезия при в/в введении — 0,75-1,5 минуты (с премедикацией наркотическими лекарственными средствами), 1,5-3 минуты (без премедикации наркотическими лекарственными средствами). Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии -в среднем 2 часа. После внутримышечного или внутривенного применения наблюдается антероградная амнезия короткой продолжительности.

Фармакокинетика:

Абсорбция

При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 мин. Абсолютная биодоступность после в/м инъекции — более 90 %.

Распределение

Фармакокинетический профиль мидазолама линеен. При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер. Равновесный объем распределения составляет 0,7-1,2 л/кг. Связь с белками плазмы — 96-98 %. Связываясь преимущественно с альбумином, мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Мидазолам почти полностью подвергается биотрансформации, выводится преимущественно в виде метаболитов. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до а-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация а-гидроксимидазолама достигает 12 % от исходного вещества. Фармакологическая активность составляет 10 % от активности мидазолама.

Выведение

У здоровых добровольцев период полувыведения (Т_1/2) мидазолама составляет 1,5-2,5 часа. Плазменный клиренс — 300-500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60-80 % от введенной дозы) в основном в виде глюкуронида а-гидроксимидазолама. Менее 1 % выводится в неизмененном виде с мочой. Т_1/2 α -гидроксимидазолама составляет <1 часа.

Фармакокинетика при внутривенном капельном введении: у некоторых пациентов интенсивной терапии, и у некоторых пожилых пациентов, получавших мидазолам капельно для продленной седации, период полувыведения был увеличен до шести раз. К особым факторам риска относят пожилой возраст, патологии органов брюшной полости, сепсис и сниженную функцию почек. У этих больных инфузия мидазолама при неизменной скорости приводила к повышению концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии. Следовательно, скорость инфузии должна быть уменьшена, как только получен удовлетворительный клинический эффект.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты.

У лиц старше 60 лет Т_1/2 может быть увеличен в четыре раза.

Дети.

После внутривенного введения детям 3-10 лет Т_1/2 по сравнению со взрослыми короче (1-1,5 часа), что объясняется более интенсивным метаболизмом мидазолама.

Новорожденные.

У новорожденных период полувыведения (Т_1/2) увеличен и составляет в среднем 6-12 часов, а клиренс препарата замедлен.

Пациенты с избыточной массой тела.

У лиц с избыточной массой тела клиренс замедлен, Т_1/2 составляет 8,4 часа. Пациенты с печеночной недостаточностью.

Период полувыведения мидазолама у пациентов с циррозом печени может удлиняться, а клиренс уменьшается, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т_1/2 такой же, как и у здоровых добровольцев.

Тяжелобольные пациенты.

У пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, период полувыведения (Т_1/2) мидазолама увеличивается.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами Т_1/2 увеличивается.

Показания:

Взрослые

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местным обезболиванием или без него, а также во время их проведения.

Премедикация перед вводным наркозом.

Вводный наркоз.

В качестве седативного компонента при комбинированной анестезии.

Длительная седация в интенсивной терапии.

Дети

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местным обезболиванием или без него, а также во время их проведения.

Премедикация перед вводным наркозом.

Длительная седация в интенсивной терапии.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к бензодиазепинам или к другим компонентам препарата.

Острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром.

Шок, кома, острая алкогольная интоксикация с угнетением жизненно важных функций.

Закрытоугольная глаукома.

Период родов (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью:

Хроническая сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ожирение, пожилой возраст, детский возраст до 6 месяцев (особенно новорожденные и недоношенные), органические повреждения головного мозга, алкогольная и наркотическая интоксикации с угнетением жизненно важных функций, Myasthenia gravis.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Беременность и лактация:

Данных для оценки безопасности мидазолама при беременности недостаточно. Применение бензодиазепинов возможно только в случае отсутствия других альтернативных способов лечения.

Назначение препарата Мидазолам в последнем триместре беременности или в больших дозах в ходе первого периода родов приводит к нарушениям сердечного ритма у плода, гипотонии, нарушению сосания, гипотермии и умеренному угнетению дыхания у новорожденного. Более того, у детей, матери которых на поздних стадиях беременности длительно получали бензодиазепины, может сформироваться физическая зависимость с определенным риском синдрома абстиненции в постнатальном периоде.

Поскольку мидазолам в малых количествах проникает в грудное молоко, кормящим матерям следует прерывать кормление грудью в течение 24-х часов после применения мидазолама.

Способ применения и дозы:

Внутривенно, внутримышечно.

Действие препарата начинается примерно через 2 минуты после внутривенного введения. Максимальный эффект достигается в течение 5-10 минут. При внутримышечном введении седативный эффект у взрослых развивается через 15 минут. Время достижения максимального седативного эффекта при внутримышечном введении 30-60 минут. При внутривенном введении для наркоза действие проявляется через 1,5-3 минуты, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75-1,5 минуты. Время выхода из наркоза -2 часа (до 6 часов).

Дозу подбирают индивидуально, до достижения нужной выраженности седативного действия, соответствующей клинической потребности, физическому состоянию и возрасту пациента, а также сопутствующей медикаментозной терапии.

Скорость наступления терапевтического эффекта зависит от вводимой дозы и способа введения препарата.

При внутривенном введении для достижения седативного эффекта перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местным обезболиванием или без него, а также во время проведения диагностических или лечебных процедур, развитие седативного эффекта достигается между 2,8 и 4,8 минутами.

При вводном наркозе эффект развивается примерно через 1,5 минуты (диапазон составляет от 0,3 до 8 минут). При использовании для премедикации комбинации с опиоидными препаратами, эффект развивается примерно через 0,75-1,5 минуты.

Приблизительно два часа требуется для полного восстановления пациента после применения мидазолама; однако, продолжительность эффекта зависит от введенной дозы и использования дополнительных препаратов.

Для внутривенного введения готовят раствор в соотношении 15 мг мидазолама к 100-1000 мл одного из следующих растворов для инъекций: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % или 10 % раствор глюкозы (5 % и 10 % раствор декстрозы и 5 % раствор левулозы), раствор Рингера и раствор Хартмана.

Стандартный режим дозирования представлен в таблице:

Побочные эффекты:

Классификация ВОЗ нежелательных побочных реакции по частоте развития

Очень частые — 1/10 назначений (≥ 10%)

Частые — 1/100 назначений (≥ 1 %, но < 10%)

Нечастые — 1/1000 назначений (≥ 0,1 %, но < 1 %)

Редкие — 1/10000 назначений (≥ 0,01 %, но <0,1 %)

Очень редкие — менее 1/10000 назначений (< 0,01 %)

Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся в наличии данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: реакции генерализованной гиперчувствительности (кожные, сердечно-сосудистые, бронхоспазм), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны психической сферы: частота неизвестна: спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бред; парадоксальные реакции — ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические судороги, тремор), гиперактивность, враждебность, гнев и агрессивность, пароксизмы возбуждения (особенно у детей и пациентов старческого возраста);

Применение мидазолама, даже в терапевтических дозах, особенно при продолжительной седации, может приводить к формированию физической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается с увеличением дозы препарата и продолжительности его применения, а также у пациентов, страдающих алкоголизмом и/или имеющих в анамнезе наркотическую зависимость. Отмена препарата, особенно резкая, после длительного внутривенного применения, может сопровождаться симптомами «отмены», в том числе судорогами.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: частота неизвестна: послеоперационная сонливость и длительный седативный эффект, снижение концентрации внимания, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия продолжительность которой непосредственно зависит от дозы. Антероградная амнезия может иметь место в конце процедуры, в отдельных случаях она продолжается дольше. Ретроградная амнезия, тревожность, сонливость и бред при выходе из наркоза, атетоидные движения, нарушения сна, дисфония, нечеткая речь, парестезии. У недоношенных детей и новорожденных возможны судороги.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, кислый привкус во рту, слюнотечение, отрыжка.

Со стороны дыхательной системы: в редких случаях развивались тяжелые респираторные нежелательные явления. Они заключались в угнетении, остановке дыхания, развитии апноэ, диспноэ, ларингоспазма. Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у пациентов старше 60 лет и у лиц с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Икота, бронхоспазм, гипервентиляция, свистящее дыхание, поверхностное дыхание, обструкция дыхательных путей, тахипноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях развивались тяжелые кардиореспираторные нежелательные явления. Они заключались в остановке сердца, снижении артериального давления, брадикардии, вазодилатации. Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у взрослых старше 60 лет и у пациентов с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Тахикардия, бигеминия, преждевременное сокращение желудочков, вазовагальный криз, ритм атриовентрикулярного соединения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна -кожная сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны органов чувств: частота неизвестна — нарушение и ухудшение остроты зрения, двоение, нистагм, миоз, периодические подергивания век, нарушение рефракции, заложенность в ушах, потеря равновесия.

Применение бензодиазепинов увеличивает риск падений и переломов. В зоне особого риска находятся пациенты, принимающие сопутствующие седативные препараты, употребляющие алкоголь, а также пациенты пожилого и старческого возраста.

Общие и местные реакции: частота неизвестна — эритема и боли в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз, повышенная чувствительность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы

Головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к угрожающим жизни состояниям, но могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки обычно длятся несколько часов, но могут быть и более продолжительны, особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер. У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжелой форме.

Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение

Искусственная вентиляция легких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

В случае тяжелой интоксикации, сопровождаемой комой или угнетением дыхания, назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил. Его следует применять с осторожностью в случае смешанной передозировки, у пациентов с эпилепсией, которые уже принимали производные бензодиазепина; с особой осторожностью применять у пациентов, которые ранее получали терапию средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами) или у пациентов с отклонениями от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) (расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT). За более подробными сведениями следует обратиться к инструкции по применению флумазенила.

Взаимодействие:

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм мидазолама опосредован, главным образом, изоферментом системы цитохрома Р450 (CYP3A4). Вещества, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4, имеют потенциальную возможность увеличивать и уменьшать плазменную концентрацию, а, следовательно, и фармакодинамические эффекты мидазолама. Помимо влияния на активность изофермента CYP3A4 не обнаружено другого механизма, вызывающего клинически значимые изменения в результате лекарственного взаимодействия мидазолама с другими веществами. Однако существует теоретическая возможность вытеснения препарата из связи с белками плазмы (альбумином) при одновременном его применении с лекарственными веществами с достаточно высокими терапевтическими концентрациями в плазме крови.

Не выявлены случаи влияния мидазолама на фармакокинетику других препаратов.

Принимая во внимание тот факт, что возможно усиление и увеличение продолжительности фармакологических эффектов мидазолама при его совместном использовании с веществами-ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендуется тщательное наблюдение за клиническими эффектами, а также за показателями жизненно важных функций. В зависимости от степени ингибирующего влияния на изофермент CYP3A4 доза мидазолама может быть значительно уменьшена. С другой стороны, совместное применение мидазолама с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4 может привести к необходимости в увеличении дозы мидазолама для достижения желаемого эффекта.

В случае индукции изофермента CYP3A4 или его необратимого ингибирования (в этом случае происходит необратимое взаимодействие с цитохромом Р450, в результате которого образуются сложные инактивированные комплексы) влияние на фармакокинетику мидазолама может сохраняться в течение нескольких дней после введения ингибиторов изофермента CYP3A4.

Примером необратимого ингибирования изофермента CYP3A4 служит применение антибактериальных (кларитромицин, эритромицин, изониазид), антигипертензивных препаратов (верапамил, дилтиазем), препаратов для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ингибиторы протеазы ВИЧ, делавирдин), половых стероидных гормонов (гестоден) и модуляторов их рецепторов (ралоксифен), а также некоторых веществ растительного происхождения (бергамоттин, который в частности содержится в грейпфруте).

В отличие от других необратимых ингибиторов этинилэстрадиол/норгестрел при его использовании в качестве перорального контрацептива, и грейпфрутовый сок (200 мл) не оказывают значительного влияния на величину плазменной концентрации мидазолама при его внутривенном введении. Интенсивность ингибирующего/индуцирующего действия препаратов варьирует в широких пределах.

Способ применения мидазолама также оказывает влияние на степень изменений фармакокинетических параметров вследствие модуляции активности изофермента CYP3A4.

При внутривенном введении можно ожидать меньшую степень изменения плазменной концентрации по сравнению с пероральным способом применения, так как модуляция активности изофермента CYP3A4 оказывает влияние не только на общий клиренс, но также на биодоступность мидазолама при его пероральном приеме.

Ниже приводятся примеры возможных случаев лекарственного взаимодействия мидазолама при внутривенном введении с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы и индукторы этого изофермента могут вступать в лекарственные взаимодействия с мидазоламом.

Препараты-ингибиторы изофермента CYP3A4

Противогрибковые средства из группы азолов

Кетоконазол. В 5 раз увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 3 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Парентеральное введение мидазолама совместно с кетоконазолом должно осуществляться в отделении интенсивной терапии или отделении, где имеются возможности для тщательного клинического мониторирования и необходимого лечения в случае угнетения дыхания и/или развития продолжительной седации. Необходим индивидуальный подбор дозы препарата, а также поэтапное введение, особенно, в случаях более чем однократного введения мидазолама. Итраконазол и флуконазол. В 2-3 раза увеличивают плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама. Увеличивают конечный период полувыведения мидазолама в 2,4 раза (итраконазол) и в 1,5 раза (флуконазол). При болюсном введении мидазолама для кратковременной седации итраконазол и флуконазол не усиливают его эффекты в клинической значимой степени, поэтому коррекция дозы не требуется. Однако, при назначении мидазолама в больших дозах коррекция дозы может стать необходимой. Длительная инфузия мидазолама больным, получающим системные антимикотики (например, в интенсивной терапии) может удлинить снотворное действие препарата, если его доза не титруется в соответствии с эффектом.

Позаконазол. Применение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама -субстрата CYP3A4 — на 83 % после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и мидазолама, вводимого в/в, при этом может потребоваться снижение дозы мидазолама. Если позаконазол применяют совместно с мидазоламом, принимаемым внутрь, который при повышении концентрации в плазме может вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию мидазолама в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и при необходимости снижать его дозу.

Применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает максимальную концентрацию (C_max) и AUC мидазолама (0,4 мг в/в 1 раз в день) в среднем в 1,3 и 4,6 раза, соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает C_max и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1,6 и 6,2 раза, соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают C_max и AUC мидазолама, принимаемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 и 4,5 раза, соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 и 400 мг увеличивает Т_1/2 мидазолама примерно с 3-4 до 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Вориконазол увеличивает концентрацию в плазме и период полувыведения мидазолама в 3 раза.

Макролиды

Эритромицин. Увеличивает в 1,6-2 раза плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 1,5-1,8 раза увеличивает конечный период полувыведения. Хотя, отмечавшиеся при этом изменения фармакодинамики были относительно небольшими, рекомендуется корректировать дозу внутривенно вводимого мидазолама, особенно при назначении больших доз.

Кларитромицин. Увеличивает в 2,5 раза плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 1,5-2 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ. При совместном применении мидазолама с лопинавиром и ритонавиром (бустерная комбинация) плазменная концентрация внутривенно введенного мидазолама увеличивается в 5,4 раза, что сочетается с таким же увеличением конечного периода полувыведения.

Саквинавир усиливал лишь субъективное ощущение эффекта мидазолама, поэтому больным, принимающим саквинавир, можно вводить внутривенные болюсные дозы мидазолама. При длительной инфузии мидазолама рекомендуется снизить начальную дозу на 50 %. Парентеральное введение мидазолама совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ требует соблюдения условий госпитализации (см. кетоконазол).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Циметидин и Раиитидин. Циметидин увеличивает равновесные концентрации мидазолама в плазме на 26 %, а ранитидин на них не влияет. Одновременное назначение мидазолама и циметидина или ранитидина не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама. Мидазолам можно вводить внутривенно в обычных дозах одновременно с циметидином и ранитидином.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Дилтиазем. Однократный прием дилтиазема увеличивает плазменную концентрацию мидазолама при его внутривенном введении примерно на 25 % и удлиняет конечный период полувыведения на 43 %.

Другие лекарственные препараты.

Аторвастатин. В 1,4 раза увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама.

Препараты-индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин. После приема рифампицина в течение 7-ми дней в дозе 600 мг в сутки концентрация мидазолама в плазме крови при внутривенном введении уменьшается приблизительно на 60 %. Конечный период полувыведения уменьшается примерно на 5-60 %.

Фитопрепараты и продукты питания

Экстракт корня эхинацеи пурпурной. Уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама на 20 %. Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 42 %.

Зверобой обыкновенный (продырявленный). Уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама приблизительно на 20-40 %.

Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 15-17 %.

Прочие взаимодействия

Циклоспорин. Фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между циклоспорином и мидазоламом нет; коррекция дозы мидазолама при одновременном применении с циклоспорином не требуется.

Нитрендипин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата мидазолам. Оба препарата можно назначать одновременно; коррекция дозы мидазолама не требуется.

Оральные контрацептивы не влияют на фармакокинетику внутримышечно вводимого мидазолама; эти препараты можно применять одновременно без коррекции дозы мидазолама.

Вальпроевая кислота. Вследствие высокой терапевтической концентрации в сыворотке крови, вальпроевая кислота может вытеснять мидазолам из связи с белками плазмы крови (альбумином), что может привести к усилению клинического эффекта мидазолама, вводимого в условиях экстренной седации. На фоне применения вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.

Фармикодинамические взаимодействия

Совместное введение мидазолама с другими седативными и снотворными средствами, а также в сочетании с алкоголем, может привести к усилению седативного и снотворного эффектов.

Подобное взаимодействие возможно при приеме опиатов и опиоидов (при их приеме в качестве анальгетиков и противокашлевых средств, средств заместительной терапии), антипсихотических средств (нейролептиков), различных бензодиазепинов, используемых в качестве анксиолитиков или снотворных средств, барбитуратов, пропофола, кетамина, этомидата, также при одновременном приеме мидазолама с антидепрессантами с седативным действием, антигистаминными средствами и гипотензивными средствами центрального действия. Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков. При подобном совместном применении лекарственных препаратов необходимо адекватное мониторирование показателей жизненно важных функций. Следует избегать одновременного приема мидазолама и алкоголя.

Проведение спинальной анестезии может усиливать седативный эффект мидазолама при его внутривенном введении. В таком случае необходимо уменьшение дозы мидазолама.

Также уменьшение дозы внутривенно вводимого мидазолама необходимо в случаях его одновременного применения с лидокаином или бупивакаином при их внутримышечном введении.

Препараты, активирующие деятельность головного мозга, улучшающие память, внимание, такие как ингибитор ацетилхолинэстеразы — физостигмин, могут уменьшить снотворный эффект мидазолама. Подобным образом, 250 мг кофеина частично уменьшают седативный эффект мидазолама.

Гинкго двулопастного листьев экстракт

В клинических исследованиях с гинкго двулопастного листьев экстрактом было выявлено как ингибирование, так и индуцирование изоферментов цитохрома Р450. При совместном приеме гинкго двулопастного листьев экстракта с мидазоламом концентрация последнего изменялась предположительно из-за воздействия на изофермент CYP3A4.

Особые указания:

Мидазолам должны применять только специалисты, обученные методикам его введения, а также способные оказывать реанимационную помощь, необходимость которой может возникнуть в результате развития нежелательных реакций. При применении мидазолама были зарегистрированы тяжелые нежелательные лекарственные реакции, в том числе угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, остановка сердца. Вероятность таких угрожающих жизни состояний выше при высокой скорости введения или высокой дозе препарата. Особую осторожность следует проявлять при применении у пациентов с нарушениями функции дыхания.

При применении мидазолама для премедикации пациент должен находиться под постоянным контролем, так как возникает риск передозировки при применении других препаратов.

Применение мидазолама у детей

Применение мидазолама требует особой осторожности у детей.

У детей с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями доза должна быть снижена, необходим постоянный контроль жизненно важных функций. Мидазолам не применяют у детей для вводного наркоза, а также в качестве седативного компонента при комбинированной анестезии.

Детям требуются относительно более высокие дозы мидазолама (из расчета на килограмм массы тела), чем взрослым. Препарат вводят глубоко внутримышечно в крупную мышцу за 30-60 минут до вводного наркоза.

Период полувыведения мидазолама может удлиняться у новорожденных.

Особая осторожность нужна при проведении седации у недоношенных новорожденных (рожденных на сроке беременности менее 36 недель) из-за опасности апноэ. Следует избегать быстрого введения препарата у этой группы пациентов.

Недоношенные и доношенные новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ, рекомендуется проявлять особую осторожность при применении у не интубированных недоношенных или доношенных новорожденных. В этих случаях, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом. Быстрое введение препарата не рекомендуется. Вследствие незрелости метаболических функций новорожденные подвержены угнетению дыхания. У детей с сердечнососудистыми заболеваниями с целью профилактики нарушений дыхания препарат следует вводить медленно.

Дети в возрасте до 6 месяцев

Не рекомендуется применение препарата для достижения седативного эффекта и премедикации у детей младше 6 месяцев.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно восприимчивы к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому увеличение дозы осуществляют малыми шагами. Кроме того, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом (см. также подраздел «Недоношенные и доношенные новорожденные»).

У детей младше 6 месяцев, а также с массой тела менее 15 кг не рекомендуется применение раствора с концентрацией выше 1 мг/мл. Препарат в более высокой концентрации предварительно разводят до 1 мг/мл. При применении в детской практике необходимо помнить, что внутримышечная инъекция болезненна. Также особую осторожность следует проявлять при назначении мидазолама перечисленным ниже группам пациентов:

— пациенты старше 60 лет;

— пациенты с тяжелым общим состоянием или хроническими заболеваниями (например, с хронической дыхательной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, печеночной или сердечной недостаточностью);

— пациенты с миастенией, в связи с миорелаксирующими свойствами мидазолама, как и у других средств, угнетающих ЦНС;

— пациенты с алкоголизмом или наркоманией (в том числе в анамнезе);

— пациенты с органическими повреждениями головного мозга, госпитализированные в состоянии шока, комы.

Привыкание

Есть сообщения о некотором снижении эффективности при длительном введении мидазолама для седации в отделениях интенсивной терапии.

Зависимость

При длительном применении мидазолама (долгосрочная седация в отделениях интенсивной терапии) может развиваться физическая зависимость. Ее риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с алкоголизмом и (или) наркоманией в анамнезе.

Синдром «отмены»

Во время длительного лечения мидазоламом в отделении интенсивной терапии возможно развитие психической и физической зависимости. При внезапной отмене мидазолама может развиться синдром «отмены», который может проявляться следующими симптомами: головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряжение, ажитация, спутанность сознания, раздражительность, «рикошетная» бессонница, перепады настроения, галлюцинации и судороги. Во избежание синдрома «отмены» рекомендуется постепенное снижение дозы препарата вплоть до его отмены.

Амнезия

Мидазолам может вызывать антероградную амнезию (зачастую это желательный эффект, например, до и во время хирургических и диагностических процедур), длительность которой прямо пропорциональна введенной дозе. Для амбулаторных пациентов, выписывающихся сразу после операции, длительная амнезия может доставить неудобство, поэтому после парентерального введения мидазолама пациент должен быть выписан только в сопровождении медицинского персонала или близких ему лиц.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама были зарегистрированы парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (в том числе тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, вспышки гнева, агрессивность, пароксизмальная тревога и нападения. Эти реакции возникают при введении высоких доз и (или) при быстром введении препарата. Наибольшая частота этих реакций наблюдается у детей и пожилых людей.

Изменение терапевтической эффективности мидазолама

У пациентов, применяющих индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4, терапевтическая эффективность мидазолама может изменяться, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Метаболизм мидазолама может быть замедлен у пациентов с печеночной недостаточностью, низким сердечным выбросом и у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное употребление алкоголя и (или) средств, угнетающих ЦНС Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем или средствами, угнетающими ЦНС. Такое применение может увеличить клинические эффекты мидазолама и привести к тяжелой седации или клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Алкоголизм или наркомания

У пациентов с алкоголизмом или наркоманией в анамнезе следует избегать применения мидазолама и других производных бензодиазепина.

Выписка из лечебно-профилактического учреждения

После завершения необходимых процедур пациента следует наблюдать до полного восстановления сознания и двигательных способностей, пациент должен выписываться в сопровождении близких ему лиц.

Препарат содержит натрий, что может иметь значение для пациентов, находящихся на диете с пониженным содержанием соли.

В период лечения нельзя принимать этанол, особенно в первые 6 часов после приема препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Седация, амнезия, снижение концентрации внимания, нарушение мышечных функций оказывают отрицательное влияние на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами и механизмами до полного прекращения эффекта препарата. Возобновление подобной деятельности должно происходить с разрешения лечащего врача.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 5 мг/мл.

Упаковка:

По 1 мл или 3 мл в ампулы. По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке.

По 1,2 или 5 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению препарата, ножом или скарификатором ампульным в пачку из картона.

По 20, 50 или 100 контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению препарата, ножами или скарификаторами ампульными в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона (для стационара).

При упаковке ампул с кольцами и точками надлома ножи или скарификаторы ампульные не вкладывают.

Условия хранения:

В соответствии с правилами хранения психотропных веществ, внесенных в список III «Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации».

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Федеральное государственное унитарное предприятие «МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД» (ФГУП «МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД»), 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр. 1, стр. 2, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ФГУП «МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Каждая таблетка в качестве составных компонентов содержит:

• орнидазол (основное активное вещество таблеток Дазолик) – 0,5 мг;
• крахмал;
• микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ);
• сульфат лаурила натрия;
• поливинилпирролидон К90;
• очищенный тальк;
• стеарат магния;
• коллоидный диоксид кремния;
• гликолат крахмала натрия типа А;
• эудражит Е-100;
• диоксид титана;
• полиэтиленгликоль 6000;
• спирт изопропиловый;
• ацетон;
• очищенная вода.

Форма выпуска

Двояковыпуклые таблетки круглой формы белого или близкого к белому цвета. Каждая штука покрыта оболочкой и имеет характерную риску на одной из сторон. Таблетки располагаются в блистерах из алюминиевой фольги или ПВХ по 10 штук каждая. Картонная упаковка вмещает 1 или 5 контурно-ячейковых пластинок.

Фармакологические действие

Дазолик – это антибиотик противопротозойного характера, то есть основное фармацевтическое действие препарата направлено на уничтожение микроорганизмов, которые относятся к простейшим. В частности активные компоненты лекарственного средства нарушают структуру цепей дезоксирибонуклеиновой кислоты, основного переносчика генетической информации, необходимого для нормальной жизнедеятельности и воспроизведения у живых клеток. Антибиотические свойства эффективны для широкого спектра микроорганизмов, к которым относятся:

• Giardia lamblia (кишечная лямблия);
• Trichomonas vaginalis (вагинальная трихомонада);
• Entamoeba histolytica (дизентерийная амеба);
• Clostridium perfringens (клостридия перфрингенс);
• Bacteroides fragilis (бактероиды фрагилис);
• Fusobacterium nucleatum (фузобактерия нуклеоида или палочка Плаута).

Следует отметить, что последние три вида вредоносных микроорганизмов относятся к анаэробной микрофлоре, то есть для нормальной жизнедеятельности таких клеток не нужен кислород. Как правило, данные семейства вызывают особо тяжелые повреждения глубоких структур человеческого организма, которые порой приводят к гангрене, как абсолютному терапевтическому показанию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Основные составляющие элементы достаточно быстро и полно (биодоступность лекарственного средства составляет добрых 90 процентов) абсорбируются из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается уже через 1-2 часа, в зависимости от индивидуальных показателей метаболизма. Не менее 15 процентов биологических веществ Дазолика связывается в крови с ее белками. Через 13 часов после приема таблеток составные компоненты способны проникать через гематоэнцефалический барьер.

Выводится антибиотический препарат преимущественное почками – около 60-70 процентов всех продуктов обмена. 20-25 процентов выделяется посредством каловых масс. 5 процентов от принятой дозы обнаруживается в не изменённом виде в моче и экскрементах.

Показания к применению

• трихомоноз;
• амебиаз (включая как вне кишечные формы заболевания, например, амебный абсцесс печени, так и дизентерию);
• лямблиоз;
• профилактика анаэробных инфекций (часто используется в консервативной фазе лечения при операциях на ободочной кишке и в гинекологии).

Противопоказания

• гиперчувствительность, приобретенная или наследственная непереносимость, идиосинкразия по отношению к составным компонентам препарата;
• периоды беременности (особенно в первом триместре) и лактации (в частности грудного вскармливания);
• органические патологии центральной нервной системы.

Побочные действия

Во время курса медикаментозной терапии Дазоликом могут наблюдаться следующие нежелательные последствия:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсическое несварение, тошнота, рвота, диарея.
• Со стороны центральной и периферической системы: головная боль, головокружение, нарушение сознания, ригидность отдельных мышц, интенционный тремор, судороги, которые напоминают припадки эпилепсии, нарушение координации движения, особенно мелкой моторики, смешанная или сенсорно-периферическая нейропатия.

Дазолик, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Инструкция по применению Дазолика несколько различается дозировкой и схемой курса лечения в зависимости от первичного заболевания, против которого проводится консервативная терапия антибиотиком.

При трихомонозе используют дозу в 500 мг два раза в сутки (две таблетки на протяжении 24 часов) в течении 5 дней. В педиатрической практики количество фармацевтического препарата рассчитывают исходя из массы тела – 25 мг/кг и принимают таблетки всего раз в день.

При лечении амебной инфекции количество лекарственного средства зависит от формы течения заболевания. Так при дизентерии, вызванной Entamoeba histolytica дозировка составляет 1,5 г/сутки для пациентов весом около 35 кг и более. Для пациентов с меньшей массой тела используют 40 мг/кг ежедневно в виде одной дозы. Продолжительность такого медикаментозного лечения составляет 3 дня.

Если же амебиаз внекишечный, то препарат принимается 2 раза в день утром и вечером, а дозировка зависит от возраста:

• детям более 12 лет и взрослым по 500 мг;
• возрастной категории с 7 до 12 лет – по 375 мг;
• с 1 года до 6 лет – 250 мг;
• новорожденным до 1 года – 125 мг.

Курс такого лечения должен продолжаться от 5 до 10 дней, точные рамки устанавливает лечащий врач в зависимости от индивидуальных показателей на протяжении консервативной терапии.

Лямблиоз лечат по следующей схеме – для взрослой возрастной категории и в педиатрической практики пациентам весом 35 кг и более – по 1,5 г дважды в сутки. Если же вес заболевшего меньше 35 кг, то как и при терапии дизентерийной амебы, дозировка препарата составляет 40 мг/кг единожды в день. Длительность лечения – 1-2 дня.

Профилактическая терапия анаэробных инфекций составляется таким образом – 0,5-1 г однократно перед операцией (точную дозировку устанавливает оперирующий хирург из соответствующих показателей организма), а далее, после операции, по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 3-5 дней.

Передозировка

Симптомы повышенной концентрации активных компонентов в сыворотке крови:

• эпилептиформные судороги;
• депрессия;
• периферический неврит.

Специфического антидота для препарата Дазолик в фармацевтической практике не существует, потому при передозировке активными составляющими компонентами используется симптоматическое лечения. Так, например, чтобы купировать судорожные припадки применяется Диазепам, успокоительный фармацевтический препарат центрального типа действия , принадлежащий к бензодиазепиновому ряду транквилизаторов.

Взаимодействие

Дазолик в значительной мере усиливает терапевтические эффекты антикоагулянтов кумаринового ряда, что может проявится в виде точечных кровоизлияний, геморрагической сыпи или пурпуры.

Орнидазол увеличивает продолжительность миорелаксирующего действия Векурония Бромида.

Условия продажи

Лекарственное средство относится к списку Б международного реестра фармацевтических препаратов в качестве сильнодействующего, потому в аптечных киосках отпускается только по заверенному лечащим врачом рецепту.

Условия хранения

Дазолик следует сберегать в недоступном для детей и защищенном от прямых лучей света месте при комнатной температуре (18-22 градуса Цельсия), но не более 25 градусов Цельсия.

Срок годности

3-5 лет.

Особые указания

При трихомонозе следует проводить консервативную терапию одновременном обоих половых партнеров, так как вагинальная трихомонада передается посредством сексуального контакта.

Ни в коем случае не следует нарушать схему приема лекарственного средства и самостоятельно сокращать курс консервативной терапии, предписанный лечащим врачом, как и в случае санации любым другим антибиотиком. Такие действия могут привести к неполноте фармацевтического действия препарата и развитию резистентности к Дазолику (и всей группе антибиотиков на основе орнидазола) у вредоносных микроорганизмов, что чревато тяжелыми последствиями. Так в случае амебной дизентерии будут назначены более сильные антибиотики, спектр побочных эффектов которых намного шире, чем у данного лекарственного средства, что сделает медикаментозной лечение более изнуряющим и продолжительным.

Фармацевтический препарата в значительной мере может влиять на координацию движений и мелкую моторику, вызывать нарушения сознания, потому во время консервативного лечения следует отказаться от управления автомобилем или другими, потенциально опасными, механизмами.

Аналоги Дазолика

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги Дазолика немногочисленны, обычно терапевтическое действие фармацевтического препарата при каких-либо противопоказаниях к его использованию заменяют следующими противопротозойными средствами: Орнисидом или Авразором.

Синонимы

Код АТХ у Дазолика одинаковый с небольшим рядом фармацевтических препаратов: Орнидазолом, Тибералом, Гайро.

Детям

Лекарственное средство может использоваться в педиатрической практике начиная с неонатального периода (известны случаи заражения детей вагинальной трихомонадой после прохождения инфицированных родовых путей), однако предписаны строгие дозировки Дазолика, так как в виду физиологического несовершенства выводящих систем молодого организма возможность развития передозировки у детей значительно выше.

Дазолик и алкоголь

Алкоголь и продукты обмена этанола совместимы с фармацевтическим препаратом, его составные компоненты не ингибируют ацетальдегидрогеназу и не способствуют накоплению токсических веществ, потому не наблюдается дисульфирамоподобных реакций, однако употребление спиртных напитков во время курса консервативного лечения, как и в комплексе с другими антибиотиками, не рекомендуется.

При беременности и лактации

Препарат противопоказан для использования в периоды лактации и беременности, особенно в первый триместр, так как необратимым образом может повлиять на жизненно важные системы и органы развивающегося ребенка.

Отзывы о Дазолике

Отзывы на Дазолик на разнообразных фармацевтических форумах преимущественно положительного характера, ведь антибиотик справляется с вредоносными микроорганизмами в короткие сроки и позволяет относительно быстро восстановить полную трудоспособность и вернуться в строй. Также люди, которые проходили лечение данным фармацевтическим препаратом отмечают на редкость малое количество нежелательных последствий терапии, которые к тому же проявляются далеко не во всех случаях консервативного курса санации Дазоликом.

Практически по тем же причинам лекарственное средство противопротозойного действия полюбилось и лечащим врачам терапевтических стационаров, и квалифицированным фармацевтам. Его смело назначают в педиатрическом отделении и взрослым, так как сила антибиотического эффекта позволяет лечить широкий спектр патологий и уничтожать вредоносную микрофлору с минимальными нежелательными реакциями.

Также стоит отметить, что достигнуть чрезмерной плазменной концентрации активных составляющих в плазме крови непросто, ведь Дазолик имеет широкие рамки применения, что не может не давать лишнее очко перед другими антибиотиками противопротозойного характера.

Цена Дазолика, где купить

Цена Дазолика на территории Российской Федерации составляет от 260 рублей за упаковку, цена таблеток Дазолик в Украине радует несколько больше, ведь препарат можно приобрести всего лишь за 40-50 гривен.

   Введение

    Препараты центрального действия одними из первых начали применяться в клинической практике для понижения артериального давления (АД). Это неудивительно, поскольку симпатической нервной системе (СНС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) придавалось большое значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Доказано, что длительное повышение тонуса СНС приводит к полиорганным поражениям у пациентов с АГ [11], поэтому ранняя и адекватная коррекция состояния СНС обоснована патогенетически. Однако позднее выяснилось, что симпатолитики первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) нельзя использовать для длительной антигипертензивной терапии, поскольку они часто вызывают такие серьезные побочные эффекты, как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. В связи с этим их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.
    Тем не менее понимание значительной роли СНС в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению АД, но и к возникновению ряда других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2]. Поэтому на создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия возлагали надежды, связанные не только с адекватным контролем АД, но и с коррекцией метаболических нарушений и органопротекцией.

   Агонисты имидазолиновых рецепторов

    С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов открылась перспектива создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [3, 4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. Поэтому они получили наименование имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности Н+/Na+-насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
    Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) имеют строение, схожее с имидазолином, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. В первом случае они уменьшают симпатическую активность, это приводит к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-ангиотензиновой системы и обратному всасыванию соли и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты α2-адренорецепторов [4].

   Антигипертензивное действие

Данные российских и зарубежных исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности АИР, сопоставимой c эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания — развития толерантности к лечению. АИР хорошо переносятся, поскольку, как уже было сказано выше, в терапевтических дозах не связываются с другими типами адренергических рецепторов [5–7]. Появление селективных АИР стало вторым рождением класса антигипертензивных препаратов центрального действия (симпатолитиков) в лечении АГ. Таким образом, после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8].

   Метаболические эффекты

    Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I3-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные плейотропные эффекты АИР относительно углеводного обмена [9]. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецепторов инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функции сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [10].
    В классическом исследовании A. Haenni et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста получены наиболее убедительные результаты влияния АИР на инсулинорезистентность. Установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность [11]. Понижение инсулинорезистентности — важная особенность действия моксонидина помимо ведущего антигипертензивного эффекта. Мы провели исследование на базе НМИЦПМ, в которое включили пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа. Результаты подтвердили, что моксонидин понижает инсулинорезистентность [5]. После 3-месячного лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), достоверно снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина.
    В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью изучали влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов [8].
    Эти эффекты селективных АИР доказаны и в ряде международных исследований. Целью крупного многоцентрового обсервационного международного исследования MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population) была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и метаболическим синдромом [12]. В исследование были включены мужчины и женщины (50,2 и 49,8% соответственно) с признаками абдоминального ожирения и АГ I–III степени. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначали в дозе 0,2–0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД [8]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно. Частота достижения целевого АД <140/90 мм рт. ст. была достоверно (P<0,001) и значительно выше среди более молодых пациентов, женщин в постменопаузе и пациентов, получавших монотерапию. Отмечено также значимое улучшение показателей: массы тела (-2,1±5,4 кг), уровня глюкозы в плазме натощак (от 6,8 до 6,2 ммоль/л) и триглицеридов (от 2,4 до 2,0 ммоль/л), однако статистически значимые изменения в метаболических параметрах можно было обнаружить только при субанализе подгруппы.
    В исследовании испанских ученых J. Abellаn et al. проводилась оценка эффективности моксонидина в группе амбулаторных пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии. Проводился анализ контроля АД после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением, у 25 из которых был СД 2 типа. Авторы исследования отмечают выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД в среднем на 23,0 и 12,9 мм рт. ст. соответственно. Заслуживают внимания данные о динамике клиренса креатинина. У пациентов с исходной гиперфильтрацией в результате лечения моксонидином отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (что, возможно, объясняется снижением массы тела). Дополнительно было показано, что моксонидин характеризуется очень хорошей переносимостью и небольшим количеством лекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими препаратами. Таким образом, данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.
    Интерес представляет и нефропротективный эффект моксонидина. Так, показано, что моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [13] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [14]. Нефропротективный эффект моксонидина отмечен в том числе у пациентов с АГ и СД 2 типа [15].
    Изложенные выше факты свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одни из предпочтительных антигипертензивных препаратов при метаболическом синдроме. Не случайно еще в 2007 г. в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [16].

   Улучшение эндотелиальной функции

    Еще одним свойством АИР, имеющим большое клиническое значение, является улучшение эндотелиальной функции. Как известно, дисфункция эндотелия лежит в основе различных атерогенных факторов риска, служит универсальным механизмом их реализации. Ее устранение в комбинации с антигипертензивным действием может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить состояние эндотелия, служит фибринолитическая активность плазмы крови. Известно, что нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом тканевого активатора плазминогена и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности и повышению риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ установлено достоверное снижение уровня PAI-1, обусловленное, возможно, уменьшением инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [17]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с поддержанием целостности эндотелия сосудов [18].

   Заключение

    Результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный и долгосрочный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов, в числе которых: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечается, что важное свойство моксонидина заключается в положительном влиянии на углеводный и липидный обмен. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса. Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [8]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция. Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром [18]. Комментируя новые Европейские рекомендации по АГ 2018 г., российские эксперты подчеркивают необходимость применения АИР при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности [19]. Таким образом, сегодня положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
    Ярким представителем данной группы препаратов является Моксонитекс (моксонидин производства компании «Сандоз»). Актуальность использования в клинической практике качественных и доступных по цене препаратов дополнительно подчеркнута в Европейских рекомендациях по АГ 2018 г. для сохранения приверженности пациентов антигипертензивной терапии.