Livaxine препарат инструкция по применению турция отзывы

Раствор для инфузий  0,5% 100 мл

1 мл раствора содержит

активное вещество — левофлоксацина гемигидрат 5.12,

  эквивалентный левофлоксацину 5.00 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлороводородная, вода для инъекций.

Прозрачный, зеленовато-желтый окрашенный раствор

Антибактериальные препараты для системного использования.

Противомикробные препараты – производные хинолона. Фторхинолоны. Левофлоксацин.

Код АТХ J01MA12

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность левофлоксацина составляет 99%. Левофлоксацин широко распределяется в тканях организма и биологических жидкостях. Концентрация левофлоксацина в паренхиме легких в 2-5 раз превышает концентрацию в плазме. Левофлоксацин связывается с белками плазмы на 24-38%.

Метаболизм левофлоксацина ограничен. Приблизительно 87% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде через 48 часов, и менее 4%  обнаруживается в фекалиях через 72 часа.

Менее 5% введенной дозы обнаруживается в моче в виде десметил и N-оксид-метаболитов. Средний период полувыведения левофлоксацина из плазмы составляет  6 — 8 часов. Выведение осуществляется преимущественно почками (> 85% применённой дозы).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика левофлоксацина не нарушается у пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Левоксин — фторхинолон, антибактериальное (бактерицидное) средство широкого спектра действия. Блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерий.

Степень бактерицидной активности Левоксина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке (Сmax) или площади под кривой (AUC) и  минимальной ингибирующей концентрации (МИК).

— острый бактериальный синусит

— обострение хронического бронхита

— внегоспитальная пневмония

— осложненные инфекции мочевыводящих путей

— инфекции кожи и мягких тканей

Левоксин предназначен только для внутривенного капельного введения.

Кратность введения — 1 раз в сутки, продолжительность лечения устанавливает лечащий врач, в среднем  7-10 дней.

Инфузию проводят медленно: продолжительность инфузии 100 мл раствора левофлоксацина должна составлять не менее 60 мин.Через несколько дней, если позволяет состояние пациента, возможен переход от внутривенного капельного введения на пероральный прием левофлоксацина в той же дозе. При подборе дозы левофлоксацина следует придерживаться следующих рекомендаций.

Больные  с нарушенной функцией печени

Коррекция дозы для таких больных не требуется, поскольку Левоксин не подвергается существенному метаболизму в печени и выводится, главным образом, почками.

Больные  пожилого возраста

Коррекция дозы пожилым больным не требуется, за исключением той, которая может потребоваться в случае нарушения функции почек (см. «Особые указания»).

Дети

Левоксин противопоказан детям и находящимся в процессе роста подросткам.

Смешивание с другими растворами для инфузии

Левоксин, раствор для инфузии совместим со следующими растворами для инфузии:

— 0,9% физиологический раствор

— 5%  раствор глюкозы для инъекций

— 2,5% раствор глюкозы в растворе Рингера,

Несовместимость

Левоксин 5 мг/мл, раствор для инфузии, не подлежит смешиванию с гепарином и щелочными растворами (например, натрия  гидрокарбонат).

Этот лекарственный препарат  нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами за исключением тех,  которые указаны выше.

Частота побочных действий соотносится следующим образом:

часто — 1-10 больных из 100; иногда —  менее чем у 1 больного из 100; редко —  менее чем у 1 больного из 1000; очень редко —  менее чем у 1 больного из 10 000; в отдельных случаях – еще реже.

Часто

— тошнота, диарея,  повышение уровня ферментов печени (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ),  гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП))

— флебит

— реакция на месте инфузии

Иногда

— анорексия, рвота, боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор

— кожная сыпь,  зуд

— головокружение, головная боль, повышенная сонливость, бессонница, раздражительность

— повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови

— лейкопения, эозинофилия

— общая слабость (астения)

— грибковая инфекция (и  размножение других  резистентных микроорганизмов)

Редко

— крапивница, бронхоспазм, одышка

— диарея с примесью крови, которая в очень редких случаях является признаком энтероколита, в том числе псевдомембранозного колита

— судороги, парестезия, тремор, психотическое расстройство, депрессия, спутанность сознания,  ажитация, повышенная тревожность

— тахикардия, понижение  артериального давления

— тромбоцитопения, нейтропения

— поражение сухожилий, в том числе тендинит, например, ахиллова сухожилия, суставные и мышечные боли

Очень редко

— отек Квинке,  анафилактический шок, анафилактические и анафилактоидные реакции могут развиваться уже после приема первой дозы

— фотосенсибилизация, аллергический пневмонит, лихорадка

— гипогликемия, особенно у больных диабетом

— нарушения зрения

— снижение слуха

— нарушения вкусовой чувствительности вплоть до полной потери всех вкусовых ощущений, нарушение обоняния вплоть до полной его потери

— разрыв сухожилий, например, ахиллова сухожилия

Эта побочная  реакция  может наблюдаться в течение 48 часов после начала лечения и носит двусторонний характер

— мышечная слабость, имеющая особое значение для больных с тяжелой миастенией

— гепатит

— острая почечная недостаточность, например, вследствие интерстициального нефрита

— агранулоцитоз

— психические реакции с аутоагрессивным поведением, в том числе с суицидальными мыслями или действиями, галлюцинации

— сенсорная и сенсомоторная периферическая невропатия, развитие её может быть быстрым

В отдельных случаях

-токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, гипергидроз

— удлинение интервала QT

— рабдомиолиз

— панцитопения, гемолитическая анемия

— звон в ушах

— желтуха и тяжёлое поражение печени, включая случаи острой печёночной недостаточности, прежде всего, у больных с тяжёлым основным заболеванием

— боль в спине, груди и конечностях

— экстрапирамидные симптомы и другие нарушения мышечной координации

— гиперсенситивный васкулит

— приступы порфирии у больных порфирией.

Левомак IV нужно отменить, если у больного появятся симптомы невропатии, чтобы предотвратить развитие необратимого состояния.

— повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам

— эпилепсия

— поражение сухожилий, связанное с приемом  хинолинов в анамнезе

— детский и подроcтковый возраст до 18 лет

— беременность и период лактации

Фармакокинетика левофлоксацина не изменяется в клинически значимой степени, когда Левоксин применяется вместе со следующими лекарственными средствами: кальция карбонат, дигоксин, глибенкламид, ранитидин.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами:

Теофиллин, фенбуфен и другие подобные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

— одновременное применение  хинолонов с теофиллином, НПВС и другими препаратами, снижающими судорожный порог, может приводить к выраженному снижению церебрального судорожного порога, несмотря на отсутствие фармакокинетических взаимодействий Левоксина с теофиллином. В присутствии фенбуфена концентрация Левоксина возрастает почти на 13%.

Пробенецид и циметидин

— пробенецид и циметидин оказывают значительное воздействие на выведение Левоксина. Циметидин и пробеницид снижают почечный клиренс левофлоксацина (на 24% и 34% соответственно), так как оба препарата могут блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина в почках. При одновременном применении лекарственных средств типа пробеницида и циметидина, влияющих на  канальцевую секрецию почек, лечение Левоксином следует проводить с осторожностью, особенно при нарушении почечной функции.

Воздействие Левоксина на другие  лекарственные  препараты:

Циклоспорин

—  период полувыведения циклоспорина возрастает на 33% при одновременном применении его  с  Левоксином.

Антагонисты витамина К

— лечение Левоксином в комбинации с антагонистом витамина К (например, с варфарином) может приводить к увеличению показателей коагуляционных тестов (протромбинового времени (ПВ) с учетом международного нормализованного отношения (МНО)) и/или усилению кровотечения, которое может принимать серьезную форму. Следовательно, больным, получающим антагонисты витамина К необходим мониторинг коагуляционных тестов

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

— лекарственные препараты, способные продлевать интервал QT (например, противоаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды) следует применять с осторожностью при одновременном применении с Левоксином.

В наиболее тяжелых случаях пневмококковой пневмонии левофлоксацин может оказаться не самой оптимальной терапией.

Следует соблюдать рекомендуемую продолжительность инфузионного вливания, которая составляет не менее 30 минут для 250 мг инфузионного раствора Левоксина и не менее 60 минут для 500 мг инфузионного раствора. Об офлоксацине известно, что во время инфузии его может развиться тахикардия и временное снижение артериального давления. В редких случаях, в результате сильного падения артериального давления возможна острая сосудистая недостаточность (циркуляторный коллапс). При признаках падения артериального давления во время инфузии левофлоксацина (l-изомера офлоксацина) следует незамедлительно прекратить вливание.

В редких случаях возможен тендинит, чаще Ахиллова сухожилия, что может привести  к его разрыву. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия повышен в пожилом возрасте и у больных, применяющих  кортикостероидные препараты. Необходимо строгое наблюдение за такими больными при назначении им Левоксина. Всем больным при появлении признаков тендинита нужно обратиться к своему лечащему врачу. При подозрении на тендинит лечение Левоксином следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение поражённого сухожилия (например, иммобилизацию).

Заболeвание, вызванное Clostridium difficile

Диарея, особенно, тяжёлая, персистирующая и/или с кровью, возникающая на фоне или после терапии раствором для инфузии Левоксином, может быть одним из симптомов заболевания, вызванного Clostridium difficile, наиболее тяжёлой формой которого является псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит инфузию раствора Левоксина нужно немедленно прекратить, больному незамедлительно начинают поддерживающую и специфическую терапию (например, пероральный ванкомицин). При этом клиническом состоянии противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.

Больные с предрасположенностью к судорогам

Левоксин раствор противопоказан больным с эпилепсией в анамнезе. Как и в случаях с другими хинолонами, следует соблюдать максимальную осторожность в случае больных, склонных к эпилептическим припадкам, например, больных с уже имеющимися поражениями центральной нервной системы, при одновременном лечении фенбуфеном и подобными, нестероидными противовоспалительными средствами или препаратами, понижающими церебральный судорожный порог, такими как теофиллин (см. «Лекарственные взаимодействия»). В случае конвульсивных судорог лечение Левоксином нужно прекратить.

Больные с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Больные с латентной или манифестирующей недостаточной активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть склонны к гемолитическим реакциям при лечении антибактериальными хинолонами, поэтому следует соблюдать осторожность при применении Левоксина.

Больные с нарушением функции почек

В связи с выведением левофлоксацина преимущественно почками, следует провести коррекцию дозы Левоксина для больных с нарушением функции почек.

Реакции повышенной чувствительности

Левоксин может вызывать серьёзные, потенциально летальные реакции повышенной чувствительности, например, ангионевротический отек, вплоть до анафилактического шока, иногда уже после первой дозы. Больным следует незамедлительно прекратить лечение и обратиться к своему лечащему врачу или к врачу скорой помощи, которые примут соответствующие экстренные меры.

Гипогликемия

При применении Левоксин, как и в случае всех хинолонов, может возникать гипогликемия, обычно, у больных сахарным диабетом, одновременно находившимся на лечении пероральными гипогликемическими средствами, например, глибенкламидом или инсулином. Таким больным рекомендуется проводить строгий мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Побочные действия»).

Профилактика фотосенсибилизации

Несмотря на то, что при лечении Левоксин фотосенсибилизация встречается редко, больным рекомендуется не подвергать себя без надобности воздействию сильного солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения, например, лампы солнечного света, солярий,  во избежание фотосенсибилизации.

Больные, находящиеся  на лечении антагонистами витамина К

В связи с возможным увеличением показателей коагуляционных тестов (протромбиновое время/МНО) и/или усилением кровотечений у больных, находящихся на лечении Левоксином в комбинации с антагонистом витамина К (например, варфарин), следует контролировать показатели свёртывания крови при назначении одновременного применения этих препаратов.

Психотические реакции

У больных, применяющих хинолоны, в т.ч. левофлоксацин, были зарегистрированы психотические реакции. В очень редких случаях они прогрессировали до возникновения мыслей о самоубийстве и поведения с нанесением себе увечий, иногда даже после одной единственной дозы левофлоксацина. В случае развития у больного психотических реакций Левоксин нужно отменить и приступить к соответствующим мерам. Рекомендуется соблюдать осторожность, если Левоксин предстоит назначать больным с психозами или с психическим заболеванием в анамнезе.

Удлинение интервала QT

Нужно соблюдать осторожность при использовании фторхинолонов, включая Левоксин, в случае больных с известными факторами риска удлинения интервала QT, таких как, например:

— врождённый синдром удлиненного QT

— одновременное применение лекарств, известных своей способностью продлевать интервал QT (например, противоаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды)

— некорректированное нарушение электролитного баланса (например, гипокалиемия, гипомагниемия)

— пожилой возраст

— болезнь сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия)

Периферическая невропатия

Сенсорная и сенсомоторная периферическая невропатия были зарегистрированы у  больных, получавших фторхинолоны, в т.ч. левофлоксацин, при этом развитие их было быстрым. Следует отменить Левоксин, если у больного появятся симптомы невропатии, во избежание  развития необратимого состояния.

Опиаты

Определение опиатов в моче у больных, леченных Левоксином, может дать ложно положительный результат. Может потребоваться подтвердить положительный результат на опиаты другим, более специфическим методом.

Нарушения печени и желчевыводящих путей

Случаи некроза печени вплоть до жизнеугрожающей печёночной недостаточности были зарегистрированы в связи с применением Левоксина, прежде всего у больных с тяжёлым основным заболеванием, например сепсисом. Следует посоветовать больным прекратить лечение и обратиться к своему врачу, если у них появятся признаки и симптомы заболевания печени, такие как анорексия, желтуха, тёмное окрашивание мочи, зуд, болезненность живота.

Пожилые

При назначении препарата у лиц старческого возраста следует иметь в виду, что больные этой группы имеют нарушения функции почек, при которых сначала препарат применяют в обычных дозах, затем дозу уменьшают с учетом клиренса креатинина.

Применение в педиатрической практике

Препарат нельзя применять для лечения детей и подростков ввиду вероятности поражения суставных хрящей.

Беременность и период лактации

Применение при беременности не рекомендуется, так как адекватных строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводилось. Левофлоксацин не определяется в грудном молоке, но согласно данным для офлоксацина, можно предположить, что левофлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин и вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании. Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием Левоксина (учитывая значимость лекарства для матери).

Меры предосторожности

Флакон подлежит осмотру перед применением. Можно применять только прозрачный раствор, не содержащий включений.

Левоксин, раствор для инфузии подлежит незамедлительному применению (в течение 3 часов) после перфорации резиновой пробки во избежание бактериального загрязнения. В ходе вливания нет необходимости в защите от света.

Как и все другие лекарства, любой неиспользованный лекарственный препарат следует выбрасывать в отходы согласно местным предписаниям по охране окружающей среды.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такие побочные эффекты Левоксина, как головокружение или оцепенение, сонливость и расстройство зрения, могут  ухудшать реакционную способность и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении). В особой мере это касается случаев взаимодействия Левоксина с алкоголем.

Симптомы: спутанность сознания, головокружение, нарушения сознания и конвульсивные судороги, удлинение интервала QT.

Лечение: симптоматическое; необходим мониторинг ЭКГ вследствие удлинения интервала QT. Левоксин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного перитонеального диализа). Специфического антидота нет.

По 100 мл препарата разливают в пластиковые флаконы. На флаконы наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на госу­дарственном и русском языках помещают в картонную коробку

Хранить при температуре не выше 25оС, в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в местах недоступных для детей!

2 года

По истечении срока годности препарат не использовать.

Кларис Лайфсайнсеc ЛТД, Индия

Чачарвади-Васана,

Сананд, Ахмедабад, Гуджарат-382 213

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Артишок

Велаксин® – лекарственное средство, так называемый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, действующее на центральную нервную систему. Препараты этой группы применяются для лечения депрессии и других состояний (например, тревожных расстройств). Считается, что при депрессии и тревожных расстройствах уровень серотонина и норадреналина в мозге понижается. Механизм действия антидепрессантов точно не изучен, однако, предполагается, что они способны повысить уровень серотонина и норадреналина в мозге.
Велаксин® таблетки показаны для лечения депрессии у взрослых, а после наступления улучшения, для профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии.
Правильное лечение депрессии поможет Вам чувствовать себя лучше. Нелеченая депрессия спонтанно не проходит, ее течение может стать более серьезным, и лечение станет намного труднее.

• если у Вас аллергия на венлафаксин или любые другие вспомогательные вещества, приведенные в разделе «Состав»;
• если Вы принимаете или недавно (менее 14 дней назад) принимали антидепрессанты – ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) для лечения депрессии или болезни Паркинсона. Одновременное применение ИМАО с другими препаратами, в том числе и с препаратом Велаксин®, может вызвать тяжелые или даже угрожающие жизни побочные эффекты. Кроме того, Вы должны подождать не менее 7 дней после завершения лечения препаратом Велаксин® перед переходом на препарат из группы ИМАО (см. также разделы «Серотониновый синдром» и «Другие лекарственные средства и препарат Велаксин®»).

Перед началом приема препарата Велаксин® таблетки проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или фармацевтом:
• если Вы одновременно с таблетками Велаксин® принимаете другие препараты, которые могут повысить риск развития серотонинового синдрома (см. раздел «Другие лекарственные средства и препарат Велаксин®»);
• если Вы страдаете закрытоугольной глаукомой (в этом случае необходимо следить за внутриглазным давлением);
• если у Вас повышено или раньше было повышено артериальное давление;
• если у Вас есть или раньше было заболевание сердца;
• если у Вас случаются или раньше случались эпилептические припадки;
• если у Вас понижен или раньше был понижен уровень натрия в крови (гипонатриемия);
• если у Вас легко появляются синяки или имеется тенденция к повышенной кровоточивости (нарушения свертывания крови) или если Вы принимаете лекарственные средства, повышающие риск кровотечения;
• если у Вас повышен уровень холестерина в крови;
• если у Вас или Ваших родственников имеются или раньше были расстройства настроения, сопровождающиеся чрезмерно повышенным настроением и эйфорией с последующим пониженным настроением (эпизоды мании или биполярные расстройства);
• если у Вас наблюдается или раньше было агрессивное поведение.
Велаксин® может вызвать ощущение беспокойства или неспособность оставаться в положении сидя или стоя. Если Вы это заметили, сообщите об этом Вашему лечащему врачу.
Если у Вас имеется любое из вышеприведенных состояний, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом перед началом приема препарата Велаксин® таблетки.

Мысли о самоубийстве и ухудшение течения депрессии

Мысли о суициде или самоповреждении могут быть проявлением основного заболевания (например, депрессии или тревожного состояния). Они могут возникать или усиливаться в начале лечения, когда антидепрессант назначается впервые, до развития выраженного антидепрессивного эффекта и улучшения Вашего самочувствия (примерно около двух недель или дольше).
Такие мысли могут возникать с большей вероятностью:
— если у Вас ранее были мысли о самоубийстве или самоповреждении;
— если Вы молодой взрослый человек. Результаты клинических исследований выявили повышенный риск поведения, связанного с самоубийством, у взрослых пациентов младше 25 лет, страдающих психиатрическими заболеваниями, которые получали антидепрессанты.
Немедленно обратитесь к врачу или в больницу при возникновении любых тревожащих Вас мыслей или ощущений.
Возможно, Вам поможет, если Вы сообщите о том, что страдаете такими симптомами, Вашему родственнику или близкому другу и попросите их прочитать данный листок-вкладыш. Попросите их сообщить Вам о возможном ухудшении Ваших симптомов, или если они замечают изменения в Вашем поведении.

Сухость во рту

Сухость во рту наблюдали у 10 % пациентов, получавших венлафаксин. Это может повысить риск развития кариеса, поэтому Вам рекомендуется уделять повышенное внимание гигиене полости рта.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет):
Венлафаксин противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Прием препаратов данного класса в этой возрастной группе связан с возможным увеличением риска нежелательных эффектов, таких как суицидальные мысли, попытка самоубийства, самоповреждение, враждебность. Несмотря на это, врач может назначить Велаксин® пациентам младше 18 лет, если врач решит, что это необходимо пациенту. Если врач назначил Велаксин® пациенту младше 18 лет, и Вы хотели бы обсудить это решение, обратитесь за советом к врачу. Сообщите врачу о развитии или ухудшении вышеприведенных симптомов, если пациент младше 18 лет принимает Велаксин®. Кроме того, долгосрочные эффекты безопасности препарата Велаксин® с точки зрения роста, созревания, когнитивных и поведенческих функций в этой возрастной группе еще не выявлены.

Сообщите врачу или фармацевту, если Вы принимаете, недавно принимали или планируете принимать любые лекарственные средства. Ваш лечащий врач решит, можно ли Вам принимать Велаксин® одновременно с другими лекарственными средствами. Не начинайте и не отменяйте прием других препаратов, в том числе отпускаемых без рецепта и фитопрепаратов без предварительной консультации с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО (например, ниаламид или фенелзин) (см. раздел «Не принимайте препарат»). Серотониновый синдром, состояние, возможно, угрожающее жизни (см. раздел «Возможные побочные эффекты») может развиться на фоне лечения венлафаксином, в особенности при его сочетании с другими лекарственными средствами, как например:
• триптаны (препараты для лечения мигрени);
• препараты для лечения депрессии (ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические препараты или средства, содержащие литий);
• лекарственные средства, содержащие линезолид (антибиотик для лечения инфекций);
• лекарственные средства, содержащие моклобемид (обратимый ингибитор моноаминоксидазы) – препарат для лечения депрессии;
• лекарственные средства, содержащие сибутрамин (препарат для уменьшения веса тела);
• лекарственные средства, содержащие трамадол (обезболивающее лекарственное средство);
• средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) – натуральный фитопрепарат для лечения нетяжелой депрессии;
• о лекарственные средства, содержащие триптофан (для лечения нарушений сна или депрессии).
Признаки и симптомы серотонинового синдрома могут включать следующую комбинацию: беспокойство, галлюцинации, нарушение координации движений, учащенное сердцебиение, повышение температуры тела, быстрые колебания артериального давления, повышенная активность рефлексов, диарея, кома, тошнота, рвота.
Если Вы считаете, что у Вас развился серотониновый синдром, немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с препаратом Велаксин® и, таким образом, должны применяться с осторожностью:
• кетоконазол (противогрибковый препарат);
• галоперидол или рисперидон (для лечения психиатрических заболеваний);
• метопролол (бета-блокатор для лечения повышенного артериального давления и некоторых заболеваний сердца).

Одновременное применение с пищей, напитками и алкоголем
Таблетки Велаксин® следует принимать с пищей (см. раздел «Как следует принимать препарат»).
Не употребляйте спиртные напитки во время лечения препаратом Велаксин®.
Таблетки Велаксин® содержат лактозу
Каждая таблетка 37,5 мг, 50 мг и 75 мг содержит 84,93 мг, 113,24 мг и 169,86 мг лактозы моногидрата соответственно.
Если Ваш лечащий врач предупредил Вас, что у Вас имеется непереносимость некоторых типов Сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед началом использования этого медицинского средства.

Если Вы беременны, кормите грудью, предполагаете, что беременны, или планируете забеременеть, сообщите об этом Вашему лечащему врачу или фармацевту до начала применения этого препарата.

Беременность

Венлафаксин противопоказан при беременности, так как безопасность его применения при беременности не доказана. Если Вы беременны или планируете забеременеть во время лечения этим препаратом, сообщите об этом врачу или акушеру, так как у Вашего ребенка могут развиться определенные симптомы после рождения. Такие симптомы обычно развиваются в течение первых 24 часов после родов, к ним относятся нарушения приема пищи и затрудненное дыхание новорожденного. Если у Вашего ребенка после рождения развились такие, беспокоящие Вас симптомы, обратитесь к Вашему врачу или акушеру за советом.
Обязательно сообщите Вашему врачу или акушеру, что Вы принимаете Велаксин®. Такие и похожие препараты (ингибиторы обратного захвата серотонина), принимаемые во время беременности, могут повысить риск развития тяжелого состояния у новорожденных (персистирующая легочная гипертензия новорожденных, ПЛГН). При этом у новорожденных повышается частота дыхания и развивается синюшный цвет кожных покровов. Эти симптомы обычно развиваются в течение 24 часов после рождения ребенка. Если Вы обнаружили такие симптомы у Вашего ребенка, немедленно обратитесь к Вашему лечащему врачу или акушеру.

Период грудного вскармливания

Велаксин® выделяется в грудное молоко, что может повлиять на здоровье ребенка. Велаксин® следует отменить в период кормления ребенка грудью. Ваш лечащий врач примет решение, следует ли Вам прекратить грудное вскармливание или отменить лечение препаратом Велаксин®.
Проконсультируйтесь с врачом перед приемом любого лекарственного средства, если Вы беременны или кормите ребенка грудью.

Не управляйте автотранспортом и не работайте с механизмами, прежде чем не узнаете, как влияет на Вас препарат Велаксин®.

Всегда принимайте таблетки Велаксин® в соответствии с предписаниями врача. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или фармацевту.

Режим дозирования

Обычно рекомендуемая начальная доза – 75 мг/сутки, разделенные на 2 приема. Ваш лечащий врач может постепенно увеличить дозу препарата. При необходимости при депрессии дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы 375 мг.
Особые группы пациентов
Дозы для лечения пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции печени или почек, как правило, ниже обычных и должны быть подобраны врачом индивидуально, учитывая функциональное состояние почек и печени.

Способ применения

Препарат Велаксин® следует принимать внутрь во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Суточную дозу обычно делят на два приема (утром и вечером), каждый раз приблизительно в одно и то же время.
Если Вы приняли больше таблеток, чем назначено
Немедленно обратитесь к Вашему лечащему врачу или в отделение экстренной помощи ближайшей больницы. Возьмите с собой эту инструкцию и оставшиеся таблетки, чтобы показать врачу.
Симптомы передозировки: неритмичные сердечные сокращения, слишком частый или редкий пульс, падение артериального давления, судорожный припадок, понижение уровня концентрации внимания (от сонливости до комы), размытость зрения, рвота.
Если Вы забыли вовремя принять препарат
Если Вы забыли вовремя принять таблетку, продолжите принимать препарат в обычном режиме, не превышая суточную дозу, назначенную врачом. Не принимайте двойную дозу препарата Велаксин®, чтобы компенсировать пропущенный прием, потому что это может привести к передозировке.
Если Вы прекратили принимать препарат
Не прекращайте и не прерывайте прием препарата Велаксин® самостоятельно, даже если Ваше самочувствие улучшилось!
После резкого прекращения приема препарата Велаксин® могут наблюдаться следующие симптомы отмены: утомляемость, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сухость во рту, потеря аппетита, диарея, бессонница, беспокойство, тревога, нервная раздражительность, спутанность сознания, возбудимость, звон в ушах, ощущение покалывания или чувство, похожее на электрошок, слабость, потливость, судороги, гриппоподобные симптомы.
Ваш лечащий врач порекомендует Вам постепенное снижение дозы перед отменой препарата Велаксин®. Если у Вас развиваются симптомы отмены, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.

Как и другие лекарственные средства, данный препарат может вызвать побочные эффекты, однако они проявляются не у всех.
Аллергические реакции
Если Вы замечаете любые из нижеприведенных симптомов, не принимайте таблетки Велаксин®. Немедленно сообщите об этом Вашему лечащему врачу или обратитесь в отделение экстренной помощи ближайшей больницы:
• признаки аллергической реакции, такие как тяжелая кожная сыпь, зуд, крапивница (поднимающиеся над поверхностью кожи красные или бледные пятна, обычно сопровождающиеся зудом), отек лица или языка, гортани, рук или ног, чувство сдавленности в груди, дыхание с хрипами, затруднение дыхания или глотания;
• ощущение чрезмерной нервозности, головокружения, сильного сердцебиения, внезапного покраснения кожи и/или ощущение жара.
Серьезные побочные эффекты
Если Вы замечаете любые из нижеприведенных симптомов, возможно, Вам необходима экстренная медицинская помощь:
• нарушения со стороны сердца, в том числе нерегулярные сердечные сокращения, повышение артериального давления;
• нарушения со стороны органа зрения, такие как размытость зрения, расширенные зрачки;
• нарушения со стороны нервной системы, такие как головокружение, ощущение покалывания, нарушения движения, судороги;
• нарушения психики, такие как повышенная активность и эйфория;
• симптомы отмены лечения (см. раздел «Как следует принимать препарат. Если Вы прекратили принимать препарат»).
Использованные ниже параметры частоты побочных эффектов определены следующим образом:
• очень частые: встречаются более чему 1 пациента из 10
• частые: встречаются у 1-10 пациентов из 100
• нечастые: встречаются у 1-10 пациентов из 1000
• редкие: встречаются у 1-10 пациентов из 10 000
• очень редкие: встречаются реже, чем у 1 пациента из 10 000
• частота неизвестна: частота не может быть определена на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: синяки, черный, дегтеобразный кал или кровь в кале, что может являться признаком внутреннего кровотечения.
Частота неизвестна: кровоточивость слизистых оболочек, удлиненное время кровотечения, уменьшение количества кровяных пластинок в крови, что повышает риск образования синяков или инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: тяжелые аллергические реакции, вызывающие затруднение дыхания или головокружение, связанное с падением артериального давления.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: повышение уровня пролактина (гормона, стимулирующего выработку грудного молока) в крови.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Частые: повышение уровня холестерина в сыворотке крови, потеря веса.
Нечастые: прибавка веса.
Частота неизвестна: понижение уровня натрия в крови, что может вызвать усталость, спутанность сознания, подергивания мышц, судорожные припадки и кому; повышенное потребление жидкости (известное как синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона – СНС АДГ).

Нарушения психики:

Частые: необычные сновидения, нарушение полового влечения, бессонница, нервная раздражительность, сонливость, спутанность сознания, чувство оторванности от собственной личности или от реальности.
Нечастые: отсутствие чувств, эмоций, галлюцинации, возбуждение.
Редкие: ненормально приподнятое настроение.
Частота неизвестна: мысли о самоповреждении или самоубийстве.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень частые: головная боль.
Частые: головокружение, мышечное напряжение, ощущение покалывания и жжения в коже, дрожь.
Нечастые: непроизвольные мышечные сокращения, возбуждение, нарушение координации движений и равновесия.
Редкие: чувство беспокойства или неспособность спокойно сидеть или стоять, судороги.
Частота неизвестна: высокая температура тела со скованностью мышц, спутанность сознания или возбуждение, потливость, появление непроизвольных, неконтролируемых мышечных сокращений – все это может быть симптомами тяжелого состояния, известного как злокачественный нейролептический синдром. Чувство эйфории, сонливость, продолжительные быстрые движения глаз, неуклюжесть, беспокойство, ощущение опьянения, потливость или скованность мышц, что является симптомами серотонинового синдрома. Скованность, спазмы и непроизвольные сокращения мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

Частые: размытость зрения, расширенные зрачки, нарушения зрения.
Нечастые: глаукома (резкая боль в глазах и ухудшение или размытость зрения).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечастые: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

Частые: сильное сердцебиение.
Нечастые: учащенное сердцебиение.
Частота неизвестна: ненормально измененные, учащенные или неритмичные сердечные сокращения.

Нарушения со стороны сосудов:

Частые: повышение артериального давления, приливы к коже лица.
Нечастые: головокружение (особенно при быстром вставании), обморок.
Частота неизвестна: понижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частые: зевота.
Частота неизвестна: кашель, дыхание с хрипами, одышка и повышение температуры тела, которые являются симптомами воспаления легких, сопровождающегося повышением количества определенного типа белых кровяных телец (легочная эозинофилия).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: тошнота, сухость во рту.
Частые: потеря аппетита, запор, рвота.
Нечастые: изменение вкусовых восприятий, скрежет зубами во сне, диарея.
Частота неизвестна: воспаление поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени:

Частота неизвестна: воспаление печени, изменение результатов функциональных печеночных проб.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень частые: потливость, включая ночную потливость.
Нечастые: кожная сыпь, ненормальное выпадение волос.
Частота неизвестна: кожная сыпь, приводящая к развитию волдырей и отслоению кожи, зуд, крапивница, повышенная чувствительность к солнечному свету.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: необъяснимая болезненность или боль в мышцах, мышечная слабость (рабдомиолиз).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: затруднение мочеиспускания или учащенные позывы.
Нечастые: неспособность к мочеиспусканию.

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы:

Частые: нарушения эякуляции/оргазма у мужчин; неспособность достижения оргазма; нарушение эрекции (импотенция); нарушение менструального цикла, такие как сильные кровотечения или сильные, нерегулярные кровотечения.
Нечастые: ненормальный оргазм (у женщин).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Частые: слабость (утомляемость), озноб.
Иногда Велаксин® может вызывать нежелательные побочные реакции, о которых Вы не знаете, такие как повышение артериального давления, ненормальные сердечные сокращения, незначительные изменения уровня натрия или холестерина в крови. В более редких случаях Велаксин® может понизить функцию кровяных пластинок, что приводит к повышенному риску появления синяков или кровотечений.
Поэтому, врач может иногда назначать анализы крови, особенно при длительном приеме препарата Велаксин®.
При обнаружении любых побочных эффектов, не упомянутых в данной инструкции, просьба обратиться к врачу или фармацевту.
Сообщение о побочных эффектах
При обнаружении любых побочных эффектов, в том числе и не упомянутых в данной инструкции, просьба обратиться к врачу или фармацевту.

Хранить в сухом месте при температуре ниже 30 °C, в недоступном для детей месте!
Лекарственные средства не следует выбрасывать в бытовые отходы или сточные воды. Если необходимо удалить в отходы препарат, который больше не нужен, проконсультируйтесь с фармацевтом. Эти меры помогут предотвратить загрязнение окружающей среды.

Срок годности указан на упаковке.
Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке!
Датой истечения срока годности считается последний день указанного месяца.

Отпускается по рецепту врача.

Действующее вещество: 37,5 мг, 50 мг и 75 мг венлафаксина (в форме венлафаксина гидрохлорида) в каждой таблетке соответственно.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат.

: белые или почти белые, плоские круглые с фаской таблетки, гладкие на одной стороне и с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 741 у таблетки 37,5 мг, номера 742 у таблетки 50 мг, номера 743 у таблетки 75 мг на другой стороне, без или почти без запаха

Упаковка

:
Велаксин® 50 мг: по 10 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 1, 2, 3 или 6 блистеров помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению для пациентов.
Велаксин® 37,5 мг и 75 мг: по 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 1, 2 или 4 блистера помещены в картонную пачку вместе с инструкцией по применению для пациентов.

Информация о производителе
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
1106 Будапешт ул. Керестури, 30-38,
Венгрия

Дата последней актуализации: 21.04.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Левофлоксацин — синтетическое антибактериальное средство для перорального применения. С химической точки зрения левофлоксацин это хиральный фторированный карбоксихинолон, представляющий сосбой собой чистый (-)-(S)-энантиомер рацемического офлоксацина.

Молекулярная масса составляет 370,38. Левофлоксацин представляет собой кристаллы или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желто-белого цвета. Молекула существует в виде цвиттер-иона в условиях pH в тонком кишечнике.

Данные показывают, что при значениях pH от 0,6 до 5,8 растворимость левофлоксацина практически постоянна (приблизительно 100 мг/мл). Левофлоксацин считается растворимым или свободно растворимым в этом диапазоне pH, как определено в номенклатуре Фармакопеи США. При pH >5,8 растворимость быстро увеличивается до максимума при pH 6,7 (272 мг/мл), и в этом диапазоне это ДВ считается легко растворимым. При pH >6,7 растворимость снижается и достигает минимального значения (около 50 мг/мл) при pH около 6,9.

Левофлоксацин может образовывать стабильные координационные соединения с ионами многих металлов. Этот потенциал хелатирования in vitro имеет следующий порядок образования: Al⁺³>Cu⁺²>Zn⁺²>Mg⁺²>Ca⁺².

Механизм действия

Левофлоксацин является относится к фторхинолонам — антибактериальным средствам (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Средние значения ± стандартное отклонение (SD) фармакокинетических (ФK) параметров левофлоксацина, определенные в однократных и равновесных условиях после приема таблеток для перорального применения, суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Среднее значение ± SD ФK-параметров левофлоксацина

ND = не определено.

¹ Клиренс/биодоступность.

² Объем распределения/биодоступность.

³ Здоровые мужчины 18–53 года.

⁴ Абсолютная биодоступность; F=0,99±0,08, таблетки 500 мг и F=0,99±0,06, таблетки 750 мг.

⁵ Здоровые мужчины и женщины 18–54 года.

⁶ Здоровые мужчины 22–75 лет.

⁷ Здоровые женщины 18–80 лет.

⁸ Здоровые молодые мужчины и женщины 18–36 лет.

⁹ Здоровые пожилые мужчины и женщины в возрасте 66–80 лет.

¹⁰ CAPD — непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ.

Фармакокинетика левофлоксацина линейна и предсказуема после однократного и многократного перорального или в/в введения. Равновесные состояния достигаются в течение 48 ч после ежедневного приема 500 или 750 мг. Среднее значение ± SD C_max и C_min в плазме крови, достигнутых после нескольких приемов внутрь один раз в сутки, составляло приблизительно (5,7±1,4) и (0,5±0,2) мкг/мл при дозе 500 мг и (8,6±1,9) и (1,1±0,4) мкг/мл после приема дозы 750 мг. Среднее значение ± SD C_max и C_min в плазме крови, достигнутых после нескольких в/в введений один раз в день, составляло примерно (6,4±0,8) и (0,6±0,2) мкг/мл после дозы 500 мг и (12,1±4,1) и (1,3±0,71) мкг/мл после применения дозы 750 мг.

Абсорбция

Левофлоксацин быстро и практически полностью абсорбируется после перорального приема. Пиковые концентрации в плазме крови обычно достигаются через 1–2 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность левофлоксацина, таблетки 500 и 750 мг, составляет примерно 99%, что свидетельствует о полной пероральной абсорбции левофлоксацина. После однократного в/в введения левофлоксацина здоровым добровольцам достигнутая средняя C_max в плазме крови ± SD составила (6,2±1) мкг/мл после введения дозы 500 мг в течение 60 мин и (11,5±4) мкг/мл после введения дозы 750 мг в течение более 60 мин. Пероральное применение левофлоксацина в дозе 500 мг с пищей продлевает время достижения C_max примерно на 1 ч и снижает пиковую концентрацию примерно на 14% после приема таблетки и примерно на 25% после применения раствора для приема внутрь. Таким образом, левофлоксацин в виде таблеток можно принимать независимо от еды.

Профиль концентрации левофлоксацина в плазме после в/в введения аналогичен и сопоставим по степени экспозиции (AUC) с профилем, наблюдаемым для таблеток левофлоксацина при применении равных доз (мг/мг). Следовательно, пероральный и в/в пути введения можно считать взаимозаменяемыми.

Распределение

Значение V_d левофлоксацина обычно составляет от 74 до 112 л после однократного и многократного применения доз 500 или 750 мг, что указывает на широкое распространение в тканях организма. Левофлоксацин достигает своего пика в тканях кожи и волдырях здоровых людей примерно через 3 ч после приема дозы. Отношение AUC биопсии кожной ткани к плазме крови составляет приблизительно 2, а отношение AUC волдыря к плазме составляет приблизительно 1 после многократного приема левофлоксацина в дозах 750 и 500 мг один раз в день здоровыми субъектами. Левофлоксацин также хорошо проникает в ткани легких. Концентрации в легочной ткани обычно были в 2–5 раз выше, чем концентрации в плазме крови, и варьировали от 2,4 до 11,3 мкг/г в течение 24 ч после однократного приема 500 мг.

In vitro в клинически значимом диапазоне (от 1 до 10 мкг/мл) концентраций левофлоксацина в сыворотке/плазме крови левофлоксацин приблизительно от 24 до 38% связывается с белками сыворотки крови во всех исследованных образцах, что определено методом равновесного диализа. Левофлоксацин в основном связывается с сывороточным альбумином у человека. Связывание левофлоксацина с белками сыворотки крови не зависит от его концентрации.

Элиминация

Метаболизм. Левофлоксацин стереохимически стабилен в плазме крови и моче и не превращается метаболически в свой энантиомер D-офлоксацин. Левофлоксацин в организме человека подвергается ограниченному метаболизму и в основном выводится в неизмененном виде с мочой. После перорального применения приблизительно 87% дозы выводилось в виде неизмененного ДВ с мочой в течение 48 ч, тогда как менее 4% дозы выводилось с фекалиями за 72 ч. Менее 5% введенной дозы выводилось с мочой в виде десметила и N-оксида, единственных метаболитов, идентифицированных у людей. Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

Экскреция. Левофлоксацин выводится в основном в неизмененном виде с мочой. Средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно от 6 до 8 ч после однократного или многократного применения левофлоксацина перорально или в/в. Значения Cl/F и Cl_R составляют приблизительно от 144 до 226 мл/мин и от 96 до 142 мл/мин соответственно. Cl_R, превышающий скорость КФ, предполагает, что канальцевая секреция левофлоксацина происходит в дополнение к его КФ. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного клиренса левофлоксацина примерно на 24 и 35% соответственно, что указывает на то, что секреция левофлоксацина происходит в проксимальных канальцах почек. Кристаллы левофлоксацина не были обнаружены ни в одном из образцов мочи, недавно собранных у субъектов, получавших левофлоксацин.

Особые группы пациентов

Гериатрические пациенты. Если принять во внимание различия в Cl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов молодого и пожилого возраста не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми пожилыми людьми (66–80 лет) средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,6 ч по сравнению с примерно 6 ч у молодых людей. Разница была связана с изменением статуса функции почек у субъектов и не считалась клинически значимой. На всасывание лекарственного вещества возраст не влияет. Коррекция дозы левофлоксацина только в зависимости от возраста не требуется.

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика левофлоксацина после однократного в/в введения в дозе 7 мг/кг была исследована у педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 16 лет. У педиатрических пациентов выведение левофлоксацина было быстрее, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким уровням экспозиции в плазме, чем у взрослых при данной дозе. Последующие фармакокинетические анализы позволили сделать вывод, что режим дозирования 8 мг/кг каждые 12 ч (не более 250 мг на дозу) для педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 17 лет дает возможность достичь сопоставимых устойчивых экспозиций в плазме (AUC_0–24 и C_max) до тех значений, которые наблюдались у взрослых пациентов, которым вводили 500 мг левофлоксацина один раз в 24 ч. Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам (весом 30 кг и более) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой из-за ограничений доступности доз.

Мужчины и женщины. Если принять во внимание различия в Cl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов мужского и женского пола не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми мужчинами средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,5 ч по сравнению с примерно 6,1 ч у женщин. Это расхождение было связано с различиями в статусе функции почек у мужчин и женщин и не считалось клинически значимым. Таким образом абсорбция этого ДВ не зависит от пола испытуемых. Коррекция дозы только в зависимости от пола не требуется.

Расовые или этнические группы. Влияние расы на фармакокинетику левофлоксацина изучали с помощью ковариатного анализа данных 72 субъектов: 48 пациентов европеоидной расы и 24 пациентов других рас. На Cl/F и кажущийся V_d раса испытуемых не повлияла.

Пациенты с почечной недостаточностью. Клиренс левофлоксацина существенно снижается, а Т_1/2 из плазмы крови существенно увеличивается у взрослых пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин), что требует корректировки дозы у таких пациентов во избежание кумуляции этого ДВ. Ни гемодиализ, ни CAPD не эффективны для удаления левофлоксацина из организма, что указывает на то, что дополнительные дозы этого ДВ после гемодиализа или CAPD не требуются.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Из-за ограниченной степени метаболизма левофлоксацина его фармакокинетика, как ожидается, не будет зависеть от наличия печеночной недостаточности.

Пациенты с бактериальной инфекцией. Фармакокинетика левофлоксацина у пациентов с серьезными внебольничными бактериальными инфекциями сопоставима с таковой у здоровых людей.

Микробиология

Механизм действия

Левофлоксацин представляет собой L-изомер рацемата офлоксацина, хинолонового антимикробного вещества. Антибактериальная активность офлоксацина заключается в основном в L-изомере. Механизм действия левофлоксацина и других фторхинолоновых противомикробных ЛС включает ингибирование бактериальной топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (обе являются топоизомеразами II типа), ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.

Резистентность

Устойчивость к фторхинолонам может возникать из-за мутаций в определенных областях ДНК-гиразы или топоизомеразы IV бактерий, называемых участками, определяющими устойчивость к хинолонам (QRDR), или в результате изменения выброса ЛС из клетки оттока. Фторхинолоны, включая левофлоксацин, отличаются по химической структуре и способу действия от аминогликозидов, макролидов и β-лактамных антибиотиков, включая пенициллины. Следовательно, фторхинолоны могут быть активными против бактерий, устойчивых к этим противомикробным ЛС. Устойчивость к левофлоксацину из-за спонтанной мутации in vitro встречается редко (диапазон от 10^–9 до 10^–10). Между левофлоксацином и некоторыми другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к левофлоксацину.

Антимикробная активность

Левофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Было показано, что левофлоксацин активен против большинства изолятов следующих бактерий как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. «Показания»).

Аэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (изоляты, чувствительные к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (включая изоляты с множественной лекарственной резистентностью — MDRSP¹), Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные бактерии: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

¹ Изоляты MDRSP (Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью) — это изоляты, устойчивые к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (минимальные ингибирующие концентрации — MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения, например, цефуроксим; макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Доступны следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно: левофлоксацин демонстрирует in vitro значения MIC=2 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) изолятов следующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность левофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызываемых этими бактериями, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях.

Аэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Staphylococcus haemolyticus, β-hemolytic Streptococcus (Group C/F), β-hemolytic Streptococcus (Group G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans group streptococci, Bacillus anthracis.

Грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffii, Bordetella pertussis, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis.

Анаэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Clostridium perfringens.

Токсикология и/или фармакология у животных

Было показано, что левофлоксацин и другие хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов (см. «Меры предосторожности»). У неполовозрелых собак (4–5 мес) пероральные дозы левофлоксацина 10 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в дозы 4 мг/кг/день в течение 14 дней приводили к артропатическим поражениям. Применение левофлоксацина перорально в дозе 300 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в в дозе 60 мг/кг/день в течение 4 нед вызывало артропатию у молодых крыс. Трехмесячные собаки породы бигль, которым перорально вводили левофлоксацин в дозе 40 мг/кг/день, проявляли клинически тяжелую артротоксичность, приводящую к прекращению приема на 8-й день 14-дневного режима дозирования. Незначительные скелетно-мышечные клинические нарушения при отсутствии грубых патологических или гистопатологических эффектов были результатом действия дозы 2,5 мг/кг/день (составляет примерно 20% от педиатрической дозы на основании сравнения AUC). Синовит и поражения суставного хряща наблюдались при дозах 10 и 40 мг/кг (примерно 70 и 240% от педиатрической дозы соответственно, на основании сравнения AUC). Макропатология суставного хряща и гистопатология сохранялись до конца 18-недельного периода восстановления для тех собак, которые получали дозы 10 и 40 мг/кг/день.

При испытании в биотесте на отек уха у мышей левофлоксацин проявил фототоксичность, аналогичную по величине при применении офлоксацина, но меньшую, чем при использовании других хинолонов.

Хотя кристаллурия наблюдалась в некоторых исследованиях в/в применения левофлоксацина на крысах, кристаллы из мочи не образуются в мочевом пузыре, присутствуют только после мочеиспускания и не связаны с нефротоксичностью.

У мышей стимулирующий эффект хинолонов на ЦНС усиливается при одновременном применении НПВС.

У собак левофлоксацин, вводимый в дозе 6 мг/кг или выше путем быстрого в/в введения, вызывал гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина.

Исследования in vitro и in vivo на животных показывают, что левофлоксацин не является ни индуктором ферментов, ни их ингибитором в диапазоне терапевтических концентраций в плазме крови человека; поэтому не ожидается никаких взаимодействий, связанных с ферментами, метаболизирующими ЛС, с ЛС или другими веществами.

Клинические исследования

Нозокомиальная (госпитальная) пневмония

Взрослые пациенты с клинически и рентгенологически подтвержденной нозокомиальной пневмонией были включены в многоцентровое рандомизированное открытое исследование, сравнивающее в/в введение левофлоксацина (750 мг один раз в сутки) с последующим пероральным приемом этого ДВ (750 мг один раз в сутки) в течение 7–15 дней с в/в применением имипенема/циластатина (500–1000 мг каждые 6–8 ч в день) с последующим приемом ципрофлоксацина (750 мг каждые 12 ч в день) в течение 7–15 дней. Пациенты, принимавшие левофлоксацин, получали в среднем 7 дней в/в терапии (диапазон 1–16 дней); пациенты, получавшие компаратор (ДВ сравнения), получали в/в терапию в среднем в течение 8 дней (диапазон 1–19 дней).

В целом в популяции, поддающейся клинической и микробиологической оценке, дополнительная терапия была эмпирически инициирована при входе в исследование у 56 из 93 (60,2%) пациентов в группе левофлоксацина и у 53 из 94 (56,4%) пациентов в группе сравнения. Средняя продолжительность дополнительной терапии составляла 7 дней в группе левофлоксацина и 7 дней в группе сравнения. Среди пациентов с подтвержденной инфекцией Pseudomonas aeruginosa, поддающихся клинической и микробиологической оценке, 15 из 17 (88,2%) получали цефтазидим (n=11) или пиперациллин/тазобактам (n=4) в группе левофлоксацина и 16 из 17 (94,1%) получали аминогликозид в группе сравнения. В целом у пациентов, поддающихся клинической и микробиологической оценке, ванкомицин был добавлен к схеме лечения 37 из 93 (39,8%) пациентов в группе левофлоксацина и 28 из 94 (29,8%) пациентов в группе сравнения с подозрением на метициллинрезистентность инфекции S.aureus.

Показатели клинического успеха у пациентов, подлежащих клинической и микробиологической оценке, при посещении врача после терапии (первичная конечная точка исследования, оцениваемая на 3–15-й день после завершения терапии) составляли 58,1% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора, 95% ДИ для разницы в частоте ответов (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−17,2, 12). Показатели микробиологической эрадикации (при посещении после терапии составили 66,7% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора. 95% ДИ для разницы в уровнях эрадикации (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−8,3, 20,3). Клинический успех и показатели микробиологической эрадикации по патогенам подробно представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота клинического успеха и бактериологической эрадикации (нозокомиальная пневмония)

¹ Метициллинчувствительный S. aureus.

² См. текст о применении комбинированной терапии выше.

³ Наблюдаемые различия в частоте клинических и микробиологических результатов могут отражать другие факторы, которые не были учтены в исследовании.

Внебольничная пневмония

7–14-дневный режим лечения. Взрослые стационарные и амбулаторные пациенты с внебольничной бактериальной пневмоней оценивались в 2 основных клинических исследованиях. В первом исследовании 590 пациентов были включены в проспективное многоцентровое неслепое рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день перорально или в/в в течение 7–14 дней с результатами использования цефтриаксона в дозе 1–2 г в/в один раз или в поровну разделенных дозах два раза в день с последующим приемом цефуроксима аксетила 500 мг перорально два раза в день в течение 7–14 дней. Пациентам, получавшим лечение по контрольной схеме, разрешалось принимать эритромицин (или доксициклин при непереносимости эритромицина) при подозрении или подтверждении инфекции, вызванной атипичными возбудителями. Клинические и микробиологические оценки проводились во время лечения, через 5–7 дней и 3–4 нед после терапии. Клинический успех (излечение плюс улучшение) при применении левофлоксацина через 5–7 дней после окончания терапии, основное переменное эффективности в этом исследовании, был выше (95%) по сравнению с контрольной группой (83%). 95% ДИ для разницы в частоте ответов (результаты применения левофлоксацина минус результаты лечения компаратором) составлял (−6, 19). Во втором исследовании 264 пациента были включены в проспективное многоцентровое несравнительное исследование применения левофлоксацина в дозе 500 мг, вводимым перорально или в/в один раз в день в течение 7–14 дней. Клинический успех у пациентов, подлежащих клинической оценке, составил 93%. В обоих исследованиях степень клинического успеха у пациентов с атипичной пневмонией, вызванной Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila, составила 96, 96 и 70% соответственно. Уровни микробиологической эрадикации в обоих исследованиях представлены в таблице 3.

Таблица 3

Уровни бактериологической эрадикации в 2 клинических исследованиях внебольничной пневмонии

Внебольничная пневмония, вызванная MDRSP

Левофлоксацин был эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызванной MDRSP. MDRSP являются устойчивыми к двум или более из следующих антибактериальных средств: пенициллин (MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения (например, цефуроксим, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол). Из 40 пациентов с MDRSP, поддающихся микробиологической оценке, 38 пациентов (95%) достигли клинического успеха и бактериологической эрадикации (бактериологического успеха) после лечения. Показатели клинического и бактериологического успеха показаны в таблице 4.

Таблица 4

Показатели клинического успеха и бактериологической эрадикации при терапии левофлоксацином пациентов с внебольничной пневмонией, вызванной MDRSP (популяция, соответствующая критериям для оценки эффективности)

¹ У одного пациента был респираторный изолят, устойчивый к тетрациклину, цефуроксиму, макролидам и триметоприму/сульфаметоксазолу⁴ и промежуточный по отношению к пенициллину, и изолят в крови, который был промежуточным по отношению к пенициллину и цефуроксиму и устойчивым к другим классам. Пациент внесен в базу данных на основании респираторного изолята.

² n=количество поддающихся микробиологической оценке пациентов, добившихся клинических успехов; N=количество пациентов, подлежащих микробиологической оценке, в указанной группе резистентности.

³ n=количество MDRSP, уничтоженных или предположительно уничтоженных у пациентов, подлежащих микробиологической оценке; N=количество изолятов MDRSP в обозначенной группе устойчивости.

Не все изоляты были устойчивы ко всем протестированным классам антимикробных ЛС. Показатели успеха и эрадикации приведены в таблице 5.

Таблица 5

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации резистентного Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония)

Внебольничная пневмония

5-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса левофлоксацина 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых с клинически и радиологически определенными внебольничными пневмониями от легкой до тяжелой степени были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем терапию левофлоксацином в дозе 750 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение пяти дней, или лечение левофлоксацином в дозе 500 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение 10 дней.

Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение) в популяции, поддающейся клинической оценке, составили 90,9% в группе левофлоксацина 750 мг и 91,1% в группе левофлоксацина 500 мг с 95% ДИ для разницы в частоте ответа (левофлоксацин 750 минус левофлоксацин 500) составлял (−5,9, 5,4). В оцениваемой клинически популяции (31–38 дней после включения в исследование) пневмония наблюдалась у 7 из 151 пациента в группе левофлоксацина 750 мг и у 2 из 147 пациентов в группе левофлоксацина 500 мг. Учитывая небольшое количество наблюдаемых пациентов, значимость этого вывода не может быть определена статистически. Микробиологическая эффективность 5-дневного режима была задокументирована для инфекций, перечисленных в таблице 6.

Таблица 6

Уровень бактериологической эрадикации (внебольничная пневмония)

Острый бактериальный синусит (ABS)

5-дневные и 10–14-дневные режимы лечения. Левофлоксацин был одобрен для лечения ABS с применением в дозах 750 мг перорально в течение 5 дней или 500 мг перорально один раз в день в течение 10–14 дней. Для оценки безопасности и эффективности короткого курса приема высоких доз левофлоксацина 780 взрослых амбулаторных пациентов с клинически и радиологически определенным ABS были обследованы в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем применение левофлоксацина в дозе 750 мг перорально один раз в сутки в течение 5 дней и прием левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день в течение 10 дней.

Показатели клинического успеха (определяемые как полное или частичное исчезновение признаков и симптомов ABS до лечения до такой степени, что дальнейшее лечение антибиотиками не считалось необходимым) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, составили 91,4% (139/152) в группе левофлоксацина 750 мг и 88,6% (132/149) в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг, во время посещения в рамках испытания на излечение (TOC) (95% ДИ (−4,2, 10) для левофлоксацина 750 мг минус левофлоксацин 500 мг).

Показатели клинического успеха эрадикации патогенных микроорганизмов в популяции, поддающейся микробиологической оценке, у которой образцы, полученные с помощью антральной пункции при начале исследования, показали сопоставимые результаты для пяти- и десятидневных схем при посещении врача для проверки излечения через 22 дня после лечения (см. таблицу 7).

Таблица 7

Уровень клинического успеха по эрадикации возбудителей в TOC у субъектов, подвергшихся микробиологической оценке, которые перенесли антральную пункцию (ABS)

¹Примечание: у 40% пациентов в этом испытании образцы были получены с помощью эндоскопии носовых пазух. Данные по эффективности для пациентов, образцы которых были получены эндоскопически, были сопоставимы с данными, представленными в приведенной выше таблице.

Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей

В открытое рандомизированное сравнительное исследование осложненных инфекций кожи и подкожных тканей были включены 399 пациентов. Пациенты были рандомизированы для приема левофлоксацина в дозе 750 мг один раз в сутки (в/в с последующим пероральным приемом) или одобренного ДВ сравнения в среднем в течение (10±4,7) дня. Как и ожидалось при осложненных инфекциях кожи и подкожных тканей, хирургические процедуры проводились в группах левофлоксацина и компаратора. Хирургическое вмешательство (разрез и дренирование или обработка раны) было выполнено у 45% пациентов, принимавших левофлоксацин, и 44% пациентов, получавших компаратор, незадолго до или во время лечения антибиотиками и являлось неотъемлемой частью терапии по этому показанию. Среди тех, кого можно было оценить клинически через 2–5 дней после завершения приема исследуемого ЛС, общие показатели успеха (улучшение или выздоровление) составили 116/138 (84,1%) для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) для пациентов, получавших лечение компаратором. Показатели успеха варьировали в зависимости от типа диагноза и варьировали от 68% у пациентов с инфицированными язвами до 90% у пациентов с инфицированными ранами и абсцессами. Эти показатели были эквивалентны показателям для ЛС сравнения.

Хронический бактериальный простатит

Взрослые пациенты с простатитом с результатами микробиологического посева из образца мочи, взятых после массажа простаты (VB3), или образцов выраженной простатической секреции (EPS), полученных с помощью процедуры Мерс-Стейми, были включены в многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее терапию пероральным левофлоксацином в дозе 500 мг один раз в день в течение 28 дней с лечением пероральным ципрофлоксацином в дозе 500 мг два раза в день в течение 28 дней. Первичной конечной точкой эффективности была микробиологическая эффективность у пациентов, подлежащих микробиологической оценке. В группы левофлоксацина и ципрофлоксацина были включены 136 и 125 пациентов, подлежащих микробиологической оценке, соответственно. Уровень микробиологической эрадикации инфекции у пациентов через 5–18 дней после завершения терапии составил 75% в группе левофлоксацина и 76,8% в группе ципрофлоксацина (95% ДИ (−12,58, 8,98) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Общие показатели эрадикации представляющих интерес патогенов представлены в таблице 8.

Таблица 8

Уровни бактериологической эрадикации (хронический бактериальный простатит)

¹ Показатели эрадикации относятся только к пациентам, у которых был единственный возбудитель; смешанные культуры были исключены.

Показатели эрадикации S.epidermidis при обнаружении вместе с другими сопутствующими патогенами соответствуют показателям чистых изолятов.

Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение без необходимости дальнейшей антибактериальной терапии) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, через 5–18 дней после завершения терапии составили 75% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 72,8% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95% ДИ (−8,87, 13,27) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Показатели долгосрочного клинического успеха (24–45 дней после завершения терапии) составили 66,7% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 76,9% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95% ДИ (−23,4, 2,89) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI) и острый пиелонефрит (AP)

5-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса лечения левофлоксацином 1109 пациентов с cUTI и AP были включены в рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное в США с ноября 2004 г. по апрель 2006 г., для сравнения результатов лечения левофлоксацином в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) с результатами при терапии ципрофлоксацином в дозах 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента). Пациенты с AP, осложненным основными заболеваниями почек или состояниями, такими как полная непроходимость, хирургическое вмешательство, трансплантация, сопутствующая инфекция или врожденный порок развития, были исключены. Эффективность терапии измерялась определением у пациентов уровня эрадикации исходных бактерий во время визита к врачу после окончания лечения. Посещение после терапии (проба излечения) происходило через 10–14 дней после последней активной дозы левофлоксацина и через 5–9 дней после последней активной дозы ципрофлоксацина.

Общие показатели бактериологического излечения для левофлоксацина и контроля при посещении для TOC для группы всех пациентов с зарегистрированным возбудителем (патогеном) на исходном уровне (измененное намерение по лечению— modified intent-to-treat (mITT) и группы пациентов в популяции mITT, кто внимательно следовал протоколу лечения (поддается микробиологической оценке), сведены в таблицу 9.

Таблица 9

Бактериологическая эрадикация при TOC

¹ Популяция mITT включала пациентов, получавших исследуемые ЛС и имевших положительный (≥105 КОЕ/мл) посев мочи с не более чем 2 уропатогенами на исходном уровне. Пациенты с отсутствующим ответом были засчитаны как не прошедшие этот анализ.

² Популяция, поддающаяся микробиологической оценке, включала пациентов с подтвержденными cUTI или AP, возбудителем(лями) на исходном уровне с концентрацией ≥105 КОЕ/мл, достоверным тестом на культуру мочи, без патогенов, выделенных из крови, устойчивой к исследуемому ЛС; отсутствие преждевременного прекращения лечения или потери для последующего наблюдения, а также соблюдение режима лечения (среди других критериев).

Уровни микробиологической эрадикации в популяции, поддающейся микробиологической оценке, в TOC для отдельных патогенов, выделенных у пациентов, рандомизированных для лечения левофлоксацином, представлены в таблице 10.

Таблица 10

Уровни бактериологической эрадикации для отдельных патогенов, выделенных у пациентов, рандомизированных для применения левофлоксацина в дозе 750 мг 1 раз в день в течение 5 дней лечения

¹ Преобладающим патогеном, выделенным у пациентов с AP была E. coli: эрадикация 91% (63/69) при AP и 89% (92/103) у пациентов с cUTI.

10-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности дозы 250 мг 10-дневного режима приема левофлоксацина 567 пациентов с неосложненными UTI, cUTI легкой и средней степени тяжести и AP легкой и средней степени тяжести были включены в рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное в США с июня 1993 г. по январь 1995 г., в котором сравнивались результаты применения левофлоксацина в дозе 250 мг перорально один раз в день в течение 10 дней (285 пациентов) с данными по использованию ципрофлоксацина в дозе 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (282 пациента). Пациенты с резистентным патогеном, рецидивирующими инфекциями мочевых путей, женщины старше 55 лет и с постоянным катетером были изначально исключены до внесения поправок в протокол, которые имели место после 30% включения в исследование. Микробиологическая эффективность оценивалась по бактериологической эрадикации исходного патогена(ов) через 1–12 дней после лечения у пациентов с этим(ми) патогеном(ми), идентифицированным(ми) на начальной стадии лечения.

Общие показатели бактериологического излечения для левофлоксацина и контроля при посещении для TOC для группы всех пациентов с зарегистрированным патогеном на исходном уровне (измененное намерение лечить — modified intent-to-treat (mITT) и группы пациентов в популяции mITT, кто внимательно следовал протоколу лечения (поддается микробиологической оценке), сведены в таблицу 11.

Таблица 11

Общая бактериологическая эрадикация (cUTI или AP) при испытании на излечение¹

¹ 1–9 дней после терапии для 30% субъектов, включенных до изменения протокола; через 5–12 дней после терапии у 70% пациентов.

² Популяция mITT включала пациентов, у которых в начале был выделен патоген. Пациенты с отсутствующим ответом были засчитаны как не прошедшие этот анализ.

³ Популяция, поддающаяся микробиологической оценке, включала пациентов с mITT, которые соответствовали установленному протоколу критерия оценки.

Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта)

Эффективность левофлоксацина по этому показанию основана на концентрациях патогена в плазме крови, достигнутых у людей, что является суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу. Левофлоксацин не тестировался у людей как средство для предотвращения заражения сибирской язвой после контакта. Средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, связанные со статистически значимым улучшением выживаемости, по сравнению с плацебо на модели ингаляционной сибирской язвы на макаках-резусах, достигаются или превышаются у взрослых и детей, получающих рекомендуемые пероральные и в/в режимы дозирования (см. «Показания»).

Фармакокинетика левофлоксацина изучалась у взрослых и педиатрических пациентов. Средняя (±SD) пиковая концентрация в плазме у взрослых людей, получающих 500 мг перорально или в/в один раз в день, составляет (5,7±1,4) и (6,4±0,8) мкг/мл соответственно; общая экспозиция в плазме (AUC) составляет (47,5±6,7) и (54,6±11,1) мкг·ч/мл соответственно. Прогнозируемые равновесные фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 17 лет, получающих 8 мг/кг перорально каждые 12 ч (не превышая 250 мг на дозу), были рассчитаны как сопоставимые с наблюдаемыми у взрослых, получающих 500 мг перорально один раз в день (см. «Фармакология»).

Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой. Вес этих пациентов должен составлять 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз.

У взрослых безопасность левофлоксацина при продолжительности лечения до 28 дней хорошо изучена. Однако информация, касающаяся расширенного использования дозы 500 мг в день до 60 дней, ограничена. Длительную терапию левофлоксацином у взрослых следует применять только тогда, когда польза превышает риск.

У педиатрических пациентов безопасность левофлоксацина при продолжительности лечения более 14 дней не изучалась. Увеличение числа случаев побочных действий со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, тендинопатия, нарушение походки) по сравнению с контрольной группой наблюдалось в клинических исследованиях с длительностью лечения до 14 дней. Долгосрочные данные о безопасности, включая воздействие на хрящ, после применения левофлоксацина педиатрическими пациентами ограничены (см. «Меры предосторожности»).

Было проведено плацебо-контролируемое исследование на макаках-резусах, подвергшихся ингаляционной средней дозе 49 LD₅₀ (≈2,7×10⁶) спор (диапазон 17–118 LD₅₀) B.anthracis (штамм Ames). MIC левофлоксацина для штамма сибирской язвы, используемого в этом исследовании, составляла 0,125 мкг/мл. У исследованных животных средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, достигаемые при ожидаемом T_max (через 1 ч после введения дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 2,79 до 4,87 мкг/мл. Устойчивые C_min через 24 ч после введения дозы варьировали от 0,107 до 0,164 мкг/мл. Средняя (±SD) AUC_0–24 в устойчивом состоянии составляла (33,4±3,2) мкг·ч/мл (от 30,4 до 36 мкг·ч/мл). Смертность от сибирской язвы у животных, которые получали 30-дневный режим перорального приема левофлоксацина через 24 ч после воздействия, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (9/10) (P=0,0011, двусторонний Fisher’s Exact Test). Одно животное, получавшее левофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода введения этого ДВ.

Чума

Исследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться на людях с легочной чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Поэтому одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных.

Средние концентрации левофлоксацина в плазме крови, связанные со статистически значимым улучшением выживаемости, по сравнению с плацебо на модели африканской зеленой мартышки с легочной чумой, достигают или превышают соответствующие значения у взрослых и детей, получающих рекомендованные пероральные и в/в режимы дозирования (см. «Показания», «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика левофлоксацина изучалась у взрослых и детей. Средняя (±SD) C_max в плазме крови у взрослых, получающих 500 мг перорально или в/в один раз в день, составляет (5,7±1,4) и (6,4±0,8) мкг/мл соответственно; а соответствующая общая экспозиция в плазме крови (AUC_0–24) составляет (47,5±6,7) и (54,6±11,1) мкг·ч/мл соответственно. Прогнозируемые равновесные фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 17 лет, получающих 8 мг/кг перорально каждые 12 ч (не превышая 250 мг на дозу), были рассчитаны как сопоставимые с наблюдаемыми у взрослых, получающих 500 мг перорально один раз в день (см. «Фармакология»). Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам (вес которых составляет 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование на африканских зеленых мартышках, подвергшихся вдыханию средней дозы, соответствующей 65 LD (от 3 до 145 LD₅₀) Yersinia pestis (штамм CO92). MIC левофлоксацина для штамма Y.pestis, использованная в этом исследовании, составляла 0,03 мкг/мл. Средние концентрации левофлоксацина в плазме, достигаемые в конце однократной 30-минутной инфузии, у африканских зеленых мартышек колебались от 2,84 до 3,5 мкг/мл. C_min через 24 ч после введения дозы варьировали от менее 0,03 до 0,06 мкг/мл. Средняя (SD) AUC_0–24 составляла 11,9 (3,1) мкг·ч/мл (диапазон от 9,5 до 16,86 мкг·ч/мл). Животные были рандомизированы для получения 10-дневного режима в/в введения левофлоксацина или плацебо начиная с 6 ч после начала измеряемой дистанционно лихорадки (≥39° C в течение более 1 ч). Смертность в группе левофлоксацина была значительно ниже (1/17) по сравнению с группой плацебо (7/7) (p<0,001, Fisher’s Exact Test; точный 95% ДИ (−99,9, −55,5) для разницы в смертности). Одно животное, получавшее левофлоксацин, было умерщвлено на 9-й день после контакта с Y.pestis из-за желудочного осложнения; у него был положительный посев крови на Y.pestis на 3-й день, а все последующие ежедневные посевы крови с 4-го по 7-й день были отрицательными.

Нозокомиальная пневмония

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внутрибольничной пневмонии, вызванной чувствительным к метициллину Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae. Дополнительную терапию следует использовать по клиническим показаниям. Если Pseudomonas aeruginosa является установленным или предполагаемым патогеном, рекомендуется комбинированная терапия с антипсевдомонадным β-лактамом (см. Клинические исследования).

Внебольничная пневмония

Схема лечения от 7 до 14 дней. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительным и к метициллину Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. Streptococcus pneumoniae с MDRSP, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzaellae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila или Mycoplasma pneumoniae (см. «Способ применения и дозы», Клинические исследования). Изоляты MDRSP являются устойчивыми к двум или более из следующих антибактериальных средств: пенициллин (MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения, например цефуроксим, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

5-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae (за исключением MDRSP), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae (см. «Способ применения и дозы», Клинические исследования).

Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций кожи и подкожных тканей, вызванных чувствительным и к метициллину Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes или Proteus mirabilis (см. Клинические исследования).

Несложненные инфекции кожи и подкожных тканей

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения неосложненных инфекций кожи и подкожных тканей (от легкой до умеренной), включая абсцессы, целлюлит, фурункулы, импетиго, пиодермию, раневые инфекции, вызванные чувствительным и к метициллину Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes.

Хронический бактериальный простатит

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения хронического бактериального простатита, вызванного Escherichia coli, Enterococcus faecalis или метициллинчувствительным эпидермальным стафилококком (см. Клинические исследования).

Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта)

Левофлоксацин показан при ингаляционной сибирской язве (после контакта) для снижения частоты или прогрессирования заболевания после воздействия аэрозольными Bacillus anthracis у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 6 мес и старше. Эффективность левофлоксацина основана на его концентрациях в плазме, достигнутых у людей, что является суррогатной конечной точкой, с большой вероятностью предсказывающей клиническую пользу.

Левофлоксацин не тестировался у людей как средство для предотвращения заражения сибирской язвой после контакта. Безопасность левофлоксацина у взрослых при продолжительности терапии более 28 дней или у педиатрических пациентов при продолжительности терапии более 14 дней не изучалась. Длительную терапию левофлоксацином следует использовать только в том случае, если польза превышает риск (см. Клинические исследования).

Чума

Левофлоксацин показан для лечения чумы, включая ее легочную и септическую формы, вызванную Y.pestis, и для профилактики чумы у взрослых и детей в возрасте 6 мес и старше. Исследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться у людей с чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Таким образом, утверждение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных (см. Клинические исследования).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

5-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Proteus mirabilis (см. Клинические исследования).

10-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (от легкой до умеренной), вызванных Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis или Pseudomonas aeruginosa (см. Клинические исследования).

Острый пиелонефрит

5-и или 10-дневный режим лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения острого пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, включая случаи с сопутствующей бактериемией (см. Клинические исследования).

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (от легкой до умеренной), вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae или Staphylococcus saprophyticus.

Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а у некоторых пациентов неосложненная инфекция мочевыводящих путей проходит самостоятельно, следует оставить левофлоксацин для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей для пациентов, у которых нет альтернативного лечения.

Острое бактериальное обострение хронического бронхита

Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения обострения хронического бронхита (ABECB), вызванного чувствительным и к метициллину Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae или Moraxella catarrhalis. Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, были связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а для некоторых пациентов ABECB является самокупирующейся, следует оставить левофлоксацин для пациентов, у которых нет альтернативных вариантов лечения.

Острый бактериальный синусит

5- и 10–14-дневные режимы лечения. Левофлоксацин показан взрослым пациентам для лечения острого бактериального синусита (ABS), вызванного Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis (см. Клинические исследования). Поскольку фторхинолоны, включая левофлоксацин, были связаны с серьезными побочными реакциями (см. «Меры предосторожности»), а для некоторых пациентов АBS является самокупирующимся, левофлксацин для терапии АBS следует применять у пациентов, у которых нет альтернативных вариантов лечения.

Применение

Чтобы уменьшить развитие лекарственноустойчивых бактерий и сохранить эффективность левофлоксацина и других антибактериальных ЛС, левофлоксацин следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, для которых доказано или предполагается с высокой степенью вероятности чувствительность к этим ЛС. Когда доступна информация о культуре бактерий и ее чувствительности, это следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных локальная эпидемиология и особенности восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Культура бактерий и тестирование на восприимчивость

Перед лечением следует провести соответствующие тесты на культуре бактерий и ее чувствительности, чтобы изолировать и идентифицировать микроорганизмы, вызывающие инфекцию, и определить их чувствительность к левофлоксацину (см. Микробиология). Терапия с левофлоксацином может быть начата до того, как станут известны результаты этих тестов; как только будут получены результаты, следует выбрать соответствующую терапию. Как и в случае с другими ЛС этого класса, некоторые изоляты синегнойной палочки могут довольно быстро развить резистентность во время лечения левофлоксацином. Посевы культуры и тесты на чувствительность, проводимые периодически во время терапии, предоставят информацию о постоянной восприимчивости патогенов к противомикробному ЛС, а также о возможном возникновении бактериальной резистентности.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Левофлоксацин не оказывал тератогенное действие у крыс при пероральном введении в дозе 810 мг/кг/сут (в 9,4 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 160 мг/кг/сут (в 1,9 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Пероральное введение беременным крысам в дозе 810 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты внутриутробной гибели и снижению массы тела плодов. В экспериментах на кроликах не выявлено тератогенного действия при пероральном введении в дозе 50 мг/кг/сут (в 1,1 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 25 мг/кг/сут, что соответствует 0,5 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).

Кормящие матери

Учитывая результаты исследований других фторхинолонов и очень ограниченные данные относительно левофлоксацина, можно предположить, что левофлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин. Из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо системное применение левофлоксацина (учитывая значимость ЛС для матери).

Серьезные и важные побочные реакции

Следующие серьезные и важные побочные реакции на левофлоксацин подробно изложены в других разделах данного описания:

— потеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— тендинит и разрыв сухожилия (см. «Меры предосторожности»);

— периферическая нейропатия (см. «Меры предосторожности»);

— воздействие на ЦНС (см. «Меры предосторожности»);

— обострение миастении gravis (см. «Меры предосторожности»);

— другие серьезные, а иногда и смертельные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— диарея, связанная с Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»);

— увеличение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

— скелетно-мышечные нарушения у педиатрических пациентов (см. «Меры предосторожности»);

— нарушения уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности»);

— фоточувствительность/фототоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— развитие бактерий, устойчивых к ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Сообщалось о кристаллурии и цилиндрурии при приеме хинолонов, включая левофлоксацин. Таким образом, следует поддерживать адекватную гидратацию пациентов, принимающих левофлоксацин, чтобы предотвратить образование высококонцентрированной мочи.

Клинические испытания

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Приведенные ниже данные отражают воздействие левофлоксацина на 7537 пациентов в 29 объединенных клинических испытаниях фазы 3. Средний возраст исследуемой популяции составлял 50 лет (примерно 74% популяции было <65 лет), 50% составляли мужчины, 71% были европеоидной расы и 19% — негроидной. Пациенты лечились с помощью левофлоксацина от широкого спектра инфекционных заболеваний (см. «Показания»). Пациенты получали левофлоксацин в дозах 750 мг один раз в сутки, 250 мг один раз в сутки или 500 мг один или два раза в сутки.

Продолжительность лечения обычно составляла 3–14 дней, в среднем — 10 дней.

Общая частота, тип и распределение побочных реакций были аналогичными у пациентов, принимавших левофлоксацин в дозах 750 мг один раз в день, 250 мг один раз в день и 500 мг один или два раза в день.

Прекращение приема левофлоксацина из-за побочных эффектов этого ДВ произошло у 4,3% пациентов в целом, у 3,8% пациентов, получавших дозы 250 и 500 мг, и у 5,4% пациентов, получавших дозу 750 мг. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к отмене доз 250 и 500 мг, были желудочно-кишечные (1,4%), в первую очередь тошнота (0,6%), рвота (0,4%); головокружение (0,3%); головная боль (0,2%). Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к отмене дозы 750 мг, были желудочно-кишечные (1,2%), в первую очередь тошнота (0,6%), рвота (0,5%); головокружение (0,3%); головная боль (0,3%).

Побочные реакции, возникающие у ≥1% пациентов, принимавших левофлоксацин, и менее частые побочные реакции, возникающие у 0,1–1% пациентов, получавших это ДВ, показаны в таблицах 12 и 13 соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%) являются тошнота, головная боль, диарея, бессонница, запор и головокружение.

Таблица 12

Общие (≥1%) побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях с применением левофлоксацина¹

¹ Пул исследований включал в/в и пероральное введение.

² n=7274.

³ n=3758 (женщины).

Таблица 13

Менее распространенные (от 0,1 до 1%) побочные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях с применением левофлоксацина (n=7537)

¹ n=7274

В клинических испытаниях с использованием терапии различными дозами у пациентов, проходящих лечение хинолонами, включая левофлоксацин, были отмечены офтальмологические нарушения, включая катаракту и множественные точечные линзовидные помутнения. Связь ЛС с этими событиями в настоящее время не установлена.

Постмаркетинговый опыт

В таблице 14 перечислены побочные реакции, которые были выявлены во время применения левофлоксацина после его регистрации. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.

Таблица 14

Постмаркетинговые сообщения о побочных реакциях на левофлоксацин

Хелатирующие вещества

Антациды, сукральфат, катионы металлов, поливитамины. Хотя хелатирование двухвалентных катионов менее выражено, чем другими фторхинолонами, одновременное применение левофлоксацина в виде таблеток с антацидами, содержащими магний или алюминий, а также сукральфатом, катионами металлов, такими как железо, и поливитаминными ЛС с цинком или диданозином может нарушать всасывание в ЖКТ левофлоксацина, в результате чего его системные уровни значительно ниже желаемого. Эти ЛС следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после перорального приема левофлоксацина.

Варфарин

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина на C_max в плазме крови, AUC и другие параметры распределения для R- и S-варфарина. Точно так же не наблюдалось явного влияния варфарина на абсорбцию и распределение левофлоксацина. Однако во время постмаркетингового опыта у пациентов были сообщения о том, что левофлоксацин усиливает эффекты варфарина. Повышение ПВ при одновременном применении варфарина и левофлоксацина было связано с эпизодами кровотечения. ПВ, МНО или другие подходящие тесты на антикоагулянты следует тщательно контролировать, если левофлоксацин применяется одновременно с варфарином. Пациенты должны также находиться под наблюдением на предмет выявления кровотечения (см. «Побочные реакции»).

Противодиабетические средства

Сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая гипергликемию и гипогликемию, у пациентов, получавших одновременно фторхинолоны и противодиабетические средства. Таким образом, рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови при совместном применении этих ЛС (см. «Меры предосторожности», «Побочные реакции»).

НПВС

Одновременное применение НПВС с фторхинолонами, включая левофлоксацин, может увеличить риск стимуляции ЦНС и судорожных припадков (см. «Меры предосторожности»).

Теофиллин

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина на плазменные концентрации, AUC и другие параметры распределения теофиллина. Точно так же не наблюдалось явного влияния теофиллина на абсорбцию и распределение левофлоксацина. Однако одновременное применение других фторхинолонов с теофиллином привело к увеличению Т_1/2, повышению уровня теофиллина в сыворотке крови и последующему увеличению риска побочных реакций, связанных с теофиллином. Следовательно, при одновременном применении с левофлоксацином следует тщательно контролировать уровни теофиллина и вносить соответствующие корректировки его дозирования. Побочные реакции, включая судороги, могут возникать с повышением уровня теофиллина в сыворотке крови или без него (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина на C_max в плазме крови, AUC и другие параметры распределения циклоспорина. Однако сообщалось о повышенных уровнях циклоспорина в сыворотке крови пациентов при одновременном применении с некоторыми другими фторхинолонами. C_max и k_e (константа элиминации — показатель скорости падения концентрации ЛС в организме) левофлоксацина были несколько ниже, в то время как T_max и Т_1/2 были немного дольше в присутствии циклоспорина, чем наблюдаемые в других исследованиях без сопутствующего лечения. Однако различия не считаются клинически значимыми. Таким образом, при одновременном применении левофлоксацина или циклоспорина коррекции дозы не требуется.

Дигоксин

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не было обнаружено значительного влияния левофлоксацина на C_max в плазме крови, AUC и другие параметры распределения дигоксина. Кинетика абсорбции и распределения левофлоксацина была сходной в присутствии или в отсутствие дигоксина. Следовательно, при одновременном применении коррекции дозировки левофлоксацина или дигоксина не требуется.

Пробенецид и циметидин

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значительного влияния пробенецида или циметидина на C_max левофлоксацина. AUC и Т_1/2 левофлоксацина были выше, в то время как CL/F (кажущийся общий клиренс) и CL_R (кажущийся почечный клиренс) были ниже при одновременном лечении левофлоксацином с пробенецидом или циметидином по сравнению с применением только левофлоксацина. Однако эти изменения не требуют корректировки дозы левофлоксацина при его одновременном применении с пробенецидом или циметидином.

Лечение: в случае острой передозировки следует опорожнить и промыть желудок. За пациентом следует наблюдать и поддерживать соответствующую гидратацию. Левофлоксацин эффективно не выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Левофлоксацин обладает низким потенциалом острой токсичности. У мышей, крыс, собак и обезьян после приема однократной высокой дозы левофлоксацина проявлялись следующие клинические признаки: атаксия, птоз, снижение двигательной активности, одышка, прострация, тремор и судороги. Дозы, превышающие 1500 мг/кг перорально и 250 мг/кг в/в, вызывали значительную смертность у грызунов.

Внутрь. Режим дозирования и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести инфекционного процесса, а также чувствительности возбудителя. Внутрь: 250–750 мг 1–2 раза в сутки. При нарушении функции почек требуется корректировка режима введения, в т.ч. уменьшение дозы в зависимости от значения Cl креатинина.

Левофлоксацин в виде таблеток можно принимать независимо от приема пищи.

Потеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, включая тендинит и разрыв сухожилия, периферическую нейропатию и нарушения со стороны ЦНС

Применение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и потенциально необратимыми серьезными побочными реакциями со стороны разных систем организма, которые могут возникать вместе у одного и того же пациента. Обычно наблюдаемые побочные реакции включают тендинит, разрыв сухожилия, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию и нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации, беспокойство, депрессия, бессонница, сильные головные боли и спутанность сознания). Эти реакции могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала приема левофлоксацина. Пациенты любого возраста или без ранее существовавших факторов риска испытали эти побочные реакции.

Необходимо немедленно прекратить применение левофлоксацина при первых признаках или симптомах любой серьезной побочной реакции. Кроме того, следует избегать использования фторхинолонов, включая левофлоксацин, у пациентов, которые испытали ранее какие-либо из этих серьезных побочных реакций, ассоциированных с фторхинолонами.

Тендинит и разрыв сухожилия

Применение фторхинолонов, включая левофлоксацин, было связано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилий во всех возрастных группах (см. «Побочные действия»). Эта побочная реакция чаще всего затрагивает ахиллово сухожилие, а также сообщается о подобных реакциях в области вращающей манжеты (плечо), руки, двуглавой мышцы, большого пальца и других участков сухожилий. Тендинит или разрыв сухожилия могут произойти в течение нескольких часов или дней после начала приема левофлоксацина или в течение нескольких месяцев после завершения терапии этим фторхинолоном. Тендинит и разрыв сухожилия могут быть двухсторонними.

Риск развития тендинита, связанного с применением фторхинолона, и разрыва сухожилий повышается у пациентов старше 60 лет, у тех, кто принимает кортикостероидные ЛС, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Другие факторы, которые могут независимо увеличивать риск разрыва сухожилия, включают большие физические нагрузки, почечную недостаточность и ранее перенесенные заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Сообщалось о тендините и разрывах сухожилий у пациентов, принимающих фторхинолоны, которые не имеют вышеуказанных факторов риска. Необходимо немедленно прекратить прием левофлоксацина, если пациент испытывает боль, отек, воспаление или разрыв сухожилия. При первых признаках тендинита или разрыва сухожилия пациентам следует существенно снизить или прекратить нагрузку в области повреждения и связаться со своим лечащим врачом по поводу перехода на нехинолоновые противомикробные ЛС. Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов, у которых в анамнезе есть заболевания или разрыв сухожилий (см. «Побочные действия»).

Периферическая нейропатия

Применение фторхинолонов, включая левофлоксацин, связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Сообщалось о случаях сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, приводящей к парестезиям, гипестезии, дизестезии и слабости у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Симптомы могут возникать вскоре после начала приема левофлоксацина и быть необратимыми у некоторых пациентов (см. «Побочные действия»). Необходимо немедленно прекратить применение левофлоксацина, если у пациента возникнут симптомы нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие изменения ощущений, включая легкое прикосновение, боль, температуру, чувство изменения положения тела — проприоцепцию и ощущение вибрации. Следует избегать применения фторхинолонов, включая левофлоксацин, пациентами, у которых ранее наблюдалась периферическая нейропатия (см. «Побочные действия»).

Воздействие на ЦНС

Применение фторхинолонов, включая левофлоксацин, связано с повышенным риском их воздействия на ЦНС, включая судороги, токсические психозы, повышение ВЧД (включая псевдоопухоль головного мозга). Фторхинолоны также могут вызывать стимуляцию ЦНС, что может привести к тремору, беспокойству, тревожности, головокружению, спутанности сознания, галлюцинациям, паранойе, депрессии, кошмарам и бессоннице. Также могут возникать суицидальные мысли, попытки или завершенное самоубийство, особенно у пациентов с депрессией в анамнезе или основным фактором риска развития депрессии. Эти реакции могут возникнуть после приема первой дозы. Если эти реакции возникают у пациентов, принимающих левофлоксацин, следует прекратить прием и принять соответствующие меры. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с известным или предполагаемым заболеванием ЦНС, которое может вызвать развитие судорог или снижение судорожного порога (например, тяжелый атеросклероз мозга, эпилепсия), или другими факторами риска развития этих побочных эффектов (например, определенная лекарственная терапия, почечная дисфункция) (см. «Побочные действия», «Ваимодействие»).

Обострение миастении gravis

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, обладают способностью блокировать нервно-мышечную передачу и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с миастенией gravis. В постмаркетинговых исследованиях выявлены серьезные побочные реакции, включая смерть и потребность в ИВЛ, которые были связаны с применением фторхинолона у пациентов с миастенией gravis. Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов с миастенией или наличием этого заболевания в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Другие серьезные, а иногда и фатальные побочные реакции

Другие серьезные, иногда со смертельным исходом, побочные реакции, в т.ч. из-за гиперчувствительности, а некоторые неясной этиологии, редко наблюдались у пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после приема нескольких доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих:

— лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона);

— васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь;

— аллергический пневмонит;

— интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, в т.ч. острая;

— гепатит, желтуха, острый некроз печени или печеночная недостаточность;

— анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические аномалии.

Следует немедленно прекратить применение левофлоксацина при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и применять поддерживающие меры (см. «Побочные действия»).

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности и/или анафилактических реакциях у пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин. Эти реакции часто возникают после приема первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, гипотонией/шоком, судорогами, потерей сознания, покалыванием, ангионевротическим отеком (включая отек языка, гортани, горла, лица), обструкцией дыхательных путей (включая бронхоспазм, одышку и острый респираторный дистресс), одышкой, крапивницей, зудом и другими серьезными кожными реакциями. Следует немедленно прекратить применение левофлоксацина при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Серьезные острые реакции гиперчувствительности могут потребовать лечения адреналином и проведения реанимационных мероприятий, включая применение кислорода, в/в жидкости, антигистаминных ЛС, кортикостероидов, прессорных аминов и управление дыхательными путями в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

Гепатотоксичность

Постмаркетинговые сообщения о тяжелой гепатотоксичности (включая острый гепатит и летальные исходы) были составлены на основе данных, полученных от пациентов, принимавших левофлоксацин. Никаких доказательств серьезной гепатотоксичности, связанной с применением этого ДВ, не было обнаружено в клинических испытаниях с участием более 7000 пациентов. Тяжелая гепатотоксичность обычно возникала в течение 14 дней после начала терапии, а в большинстве случаев — в течение 6 дней. Большинство случаев тяжелой гепатотоксичности не были связаны с гиперчувствительностью.

Большинство сообщений о гепатотоксичности со смертельным исходом включали информацию о пациентах в возрасте 65 лет и старше, и основная часть этой информации не была связана с гиперчувствительностью. Следует немедленно прекратить прием левофлоксацина, если у пациента появляются признаки и симптомы гепатита (см. «Побочные действия»).

Диарея, связанная с Clostridium Difficile

Сообщалось о диарее, связанной с Clostridium difficile (CDAD), при использовании почти всех антибактериальных средств, включая левофлоксацин, и ее тяжесть может варьироваться от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C.difficile.

C.difficile продуцирует токсины A и B, которые способствуют развитию CDAD. Штаммы C.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивыми к противомикробной терапии и потребовать колэктомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов с диареей после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось, что CDAD возникает в течение более двух месяцев после приема антибактериальных средств. При подозрении или подтверждении CDAD может потребоваться прекращение продолжающегося применения антибиотиков, не направленных против C.difficile. Соответствующий контроль жидкости и электролитов, добавление белков, лечение антибиотиками против C.difficile и хирургическое обследование должны проводиться в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

Удлинение интервала QT

Применение некоторых фторхинолонов, включая левофлоксацин, было связано с удлинением интервала QT на ЭКГ и нечастыми случаями аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин, спонтанно сообщалось о редких случаях развития torsade de pointes. Приема левофлоксацина следует избегать пациентам с известным удлинением интервала QT, пациентам с нескорректированной гипокалиемией и пациентам, получающим антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол). Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к действию левофлоксацина на интервал QT (см. «Побочные действия», Применение в гериатрии).

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата при применении в педиатрии и артропатические эффекты у животных

Левофлоксацин показан педиатрическим пациентам (в возрасте 6 мес и старше) только для профилактики ингаляционной формы сибирской язвы (после контакта) и чумы (см. «Показания»). Увеличение числа случаев нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, тендинопатия и нарушение походки) по сравнению с контрольной группой наблюдалось у педиатрических пациентов, получающих левофлоксацин (см. Применение в педиатрии).

У неполовозрелых крыс и собак пероральное и в/в введение левофлоксацина приводило к усилению остеохондроза. Гистопатологическое исследование несущих нагрузку суставов неполовозрелых собак, получавших левофлоксацин, выявило стойкие поражения хряща. Другие фторхинолоны также вызывают подобные эрозии в суставах, несущих нагрузку, и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов.

Нарушения уровня глюкозы в крови

Как и в случае с другими фторхинолонами, при приеме левофлоксацина сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая симптоматическую гипер- и гипогликемию, обычно у пациентов с диабетом, получающих сопутствующее лечение пероральным гипогликемическим средством (например, глибуридом) или инсулином. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Если у пациента, получающего левофлоксацин, возникает гипогликемическая реакция, левофлоксацин следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Фоточувствительность/фототоксичность

Реакции светочувствительности/фототоксичности от умеренной до тяжелой, последняя из которых может проявляться в виде выраженных реакций на солнечный ожог (например, жжение, эритема, экссудация, небольшие волдыри, образование волдырей, отек) на участках, подверженных воздействию света (обычно лицо, V-образная область шеи, разгибательные поверхности предплечий, тыльная сторона кистей), могут быть связаны с применением фторхинолонов после воздействия солнечных лучей или ультрафиолета. Поэтому следует избегать чрезмерного воздействия этих источников света. При возникновении светочувствительности/фототоксичности следует прекратить лекарственную терапию (см. «Побочные действия»).

Развитие бактерий, устойчивых к ЛС

Назначение левофлоксацина при отсутствии доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактических показаний вряд ли принесет пользу пациенту и увеличивает риск развития устойчивых к ЛС бактерий.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

При прижизненном исследовании на крысах левофлоксацин не проявлял канцерогенного действия после ежедневного приема с пищей в течение 2 лет; самая высокая доза (100 мг/кг/день) в 1,4 раза превышала МРДЧ (750 мг), исходя из относительной площади поверхности тела. Левофлоксацин не сокращал время до развития опухолей кожи, вызванных УФ-излучением, у голых мышей линии albino (Skh-1) при любом уровне дозы левофлоксацина и, следовательно, не был фотоканцерогенным в условиях этого исследования. Концентрация левофлоксацина в дерме у бесшерстных мышей варьировала от 25 до 42 мкг/г при самом высоком уровне дозы левофлоксацина (300 мг/кг/день), использованной в исследовании фотоканцерогенности. Для сравнения концентрация левофлоксацина в дерме у людей, получавших 750 мг левофлоксацина, в среднем составляла приблизительно 11,8 мкг/г при C_max в крови.

Левофлоксацин не оказывал мутагенного действия в следующих исследованиях: исследование бактериальной мутации Эймса (S.typhimurium и E.coli), исследование прямой мутации CHO/HGPRT, тест микроядер у мышей, тест на доминантную летальность у мышей (mouse dominant letal test), анализ внепланового синтеза ДНК крысы и сестринской хроматиды мыши (обменная проба). Он был положительным в анализах на хромосомную аберрацию in vitro (линия клеток CHL) и обмен сестринскими хроматидами (линия клеток CHL/IU).

Левофлоксацин не вызывал ухудшения фертильности или репродуктивной способности у крыс при пероральных дозах до 360 мг/кг/день, что в 4,2 раза превышает МРДЧ, основанную на относительной площади поверхности тела, и в/в дозах до 100 мг/кг/день, что соответствует 1,2-кратной МРДЧ на основе относительной площади поверхности тела.

Применение в педиатрии

Хинолоны, в т.ч. левофлоксацин, вызывают артропатию и остеохондроз у молодых животных нескольких видов.

Ингаляционная форма сибирской язвы (после контакта). Левофлоксацин показан детям в возрасте 6 мес и старше при ингаляционной сибирской язве (после контакта). Оценка соотношения риска и пользы указывает на целесообразность назначения левофлоксацина педиатрическим пациентам. Безопасность левофлоксацина у педиатрических пациентов, получающих лечение более 14 дней, не изучалась (см. «Показания», Клинические исследования).

Чума. Левофлоксацин показан педиатрическим пациентам в возрасте 6 мес и старше для лечения чумы, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis (Y.pestis), и для профилактики чумы. Исследования эффективности левофлоксацина не могли проводиться на людях с легочной чумой по этическим причинам и причинам целесообразности. Таким образом, одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных. Оценка риска и пользы показывает, что применение левофлоксацина педиатрическими пациентами уместно (см. «Показания», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность левофлоксацина у педиатрических пациентов в возрасте до 6 мес не установлены.

Побочные действия. В ходе клинических испытаний 1534 педиатрических пациента (от 6 мес до 16 лет) лечили пероральным и в/в левофлоксацином. Педиатрические пациенты в возрасте от 6 мес до 5 лет принимали левофлоксацин в дозе 10 мг/кг два раза в день, а педиатрические пациенты старше 5 лет — в дозе 10 мг/кг один раз в день (максимум 500 мг в день) в течение приблизительно 10 дней. Левофлоксацин можно назначать только педиатрическим пациентам (весом 30 кг или больше из-за ограничений доступных доз) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.

Подгруппы педиатрических пациентов в клинических испытаниях (1340 пациентов — терапия левофлоксацином, 893 пациента — лечение нефторхинолоновыми (nonfluoroquinolone) антибактериальными средствами) были включены в перспективное, долгосрочное исследование с целью оценки наблюдения частоты возникновения определенных нарушений опорно-двигательного аппарата (артралгия, артрит, тендопатия, нарушение походки) в течение 60 дней и 1 года после применения первой дозы исследуемого ЛС. Более высокая частота заболеваний опорно-двигательного аппарата наблюдалась у больных детей, получавших левофлоксацин, по сравнению с детьми, получавшими терапию нефторхинолоновыми антибактериальными ЛС (см. таблицу 15). Левофлоксацин в виде таблеток можно было применять только у педиатрических пациентов с весом ≥30 кг и ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой.

Таблица 15

Распространенность нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата в клинических испытаниях у детей

¹ Нефторхинолоны: цефтриаксон, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин.

² Двусторонний точный тест Фишера.

³ Было 1199 педиатрических пациентов, получавших левофлоксацин, и 804 педиатрических пациента, не получавших фторхинолон, которые прошли оценочное посещение в течение одного года. Тем не менее частота нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата рассчитывалась с использованием всех зарегистрированных событий в течение указанного периода для всех педиатрических пациентов, включенных независимо от того, завершена ли оценка в течение 1 года.

Артралгия была наиболее часто встречающимся нарушением со стороны опорно-двигательного аппарата в обеих группах лечения. Большинство нарушений опорно-двигательного аппарата в обеих группах были выявлены у нескольких, несущих нагрузку массы тела, суставов. Нарушения были умеренными у 8 из 46 (17%) детей и легкими у 35 из 46 (76%) педиатрических пациентов, принимавших левофлоксацин, и большинство из них лечились анальгетиками. Среднее время выздоровления составило 7 дней для педиатрических пациентов, получавших левофлоксацин, и 9 дней для детей, принимавших нефторхинолоны (примерно 80% детей в обеих группах выздоровели в течение 2 мес). Ни один педиатрический пациент не имел серьезных расстройств, все нарушения опорно-двигательного аппарата прошли без осложнений.

Рвота и диарея были наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали с одинаковой частотой у педиатрических пациентов, получавших и не получавших фторхинолон. В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в клинических испытаниях, также могли развиваться побочные действия, о которых сообщалось у взрослых во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта (см. «Побочные действия»).

Применение в гериатрии

Гериатрические пациенты подвергаются повышенному риску развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилий, при лечении фторхинолоном, таким как левофлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, руку, плечо или другие участки сухожилий и могут возникать во время или после завершения терапии; сообщалось о таких случаях, возникающих в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при назначении левофлоксацина пациентам пожилого возраста, особенно тем, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует информировать об этом потенциальном побочном эффекте и необходимости прекратить прием левофлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникают какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия (см. «Побочные действия»).

В фазе 3 клинических испытаний 1945 пациентов, принимавших левофлоксацин (26%), были в возрасте ≥65 лет. Из них 1081 пациент (14%) был в возрасте от 65 до 74 лет, а 864 пациента (12%) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими группами пациентов и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Постмаркетинговые сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях гепатотоксичности при приеме левофлоксацина. Большинство сообщений о гепатотоксичности со смертельным исходом произошло у пациентов в возрасте 65 лет и старше, и значительная часть из них не была связана с гиперчувствительностью. Применение левофлоксацина следует немедленно прекратить, если у пациента появляются признаки и симптомы гепатита.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к влиянию ЛС на величину интервала QT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при использовании левофлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут привести к удлинению интервала QT (например, антиаритмические средства IA или III класса), или у пациентов с факторами риска развития torsade de pointes (например, известное удлинение QT без коррекции гипокалиемии).

Фармакокинетические свойства левофлоксацина у людей молодого и пожилого возраста существенно не различаются, если принять во внимание Cl креатинина. Однако, поскольку известно, что это ДВ в значительной степени выводится почками, риск развития токсических реакций на левофлоксацин может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

Клиренс левофлоксацина существенно снижается, а Т_1/2 из плазмы крови существенно увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), что требует корректировки дозы у таких пациентов, чтобы избежать кумуляции. Ни гемодиализ, ни CAPD не эффективны для удаления левофлоксацина из организма, что указывает на то, что дополнительные дозы левофлоксацина не требуются после гемодиализа или CAPD (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. В связи с ограниченной степенью метаболизма левофлоксацина не ожидается, что фармакокинетика левофлоксацина будет зависеть от печеночной недостаточности.