Мимпара инструкция по применению цена аналоги

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Овальные таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с маркировкой «AMG» на одной стороне и «30», «60» или «90» на другой стороне.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг. По 14 табл. в блистере Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 6 блистеров помещены в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационный номер:

ЛСР — 001784/08 — 280513

Торговое название:

МИМПАРА

Международное непатентованное название:

Цинакалцет

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка содержит:

Активное вещество:
цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет): 30 мг, 60 мг, или 90 мг.
Вспомогательные вещества:
крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15сР, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6сР, макрогол-400), опакод черный (шеллак (20% этерифицировано)), железа оксид черный)

Описание

Овальные таблетки покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с надпись черными чернилами «AMGEN» на одной стороне и «30», или «60», или «90» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

Антипаратиреоидное средство

КодАТХ [Н05ВХ01]

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию.

Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Три клинических исследования продолжительностью шесть месяцев (двойные-слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иГПТ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно. 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и > 90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций- фосфорного произведения (Са × Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию.

Снижение концентрации иГТТГ и Са × Р поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са × Р, независимо от начальных концентраций иПТГ или Са × Р, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12- месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера. показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета но сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом. не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом. находящихся на диализе.

Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакалцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ГПТ)

В ходе основного исследования 46 пациентов (29 пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез, и 17 с первичным ГПТ (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или противопоказана) получали цинакалцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидной железы и 347 дней для пациентов с первичным ГПТ).

Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг два раза в сутки до 90 мг четыре раза в сутки. Основной целью терапии было снижение

концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидных желез средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5 ммоль/л — 3.1 ммоль/л). в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У восемнадцати пациентов из 29 (62%) с карциномой паращитовидной железы и 15 из 17 пациентов (88%) с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Фармакокинетические свойства

Всасывание

После перорального приема препарата Мимпара. максимальная концентрация (С_mах) цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. При приеме цинакалцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 литров), что указывает на обширное распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После всасывания, снижение концентрации цинакалцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией.
Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакалцет метаболизируется группой клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других ферментов CYP. в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19H, CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками.

Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и С_mах цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30-180 мг один раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакалцета, ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 часов после введения, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета (С_mах). После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования один раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность:
фармакокинетический профиль цинакалцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.

— Печеночная недостаточность: печеночнаянедостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакалцета были примерно в два раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности»).

Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети: фармакокинетика цинакалцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и С_mах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг*час/мл и 7,26 (диапазон от 1.80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и С_mах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг*час/мл и 5,42 (диапазон от 1.41 до 12.7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакалцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение: клиренс цинакалцета выше у курильщиков, чем у метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности

В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического. ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон. по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемня. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

Показания к применению:

• Лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Мимпара может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D.
• Снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата.
• Детский возраст до 18 лет.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание
До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакалцета в грудное молоко. Цинакалцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Мимпара.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь. Препарат Мимпара рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. «Фармакокинетические свойства»).
Таблетки нужно принимать целиком, не деля их.

Печеночная недостаточность

При лечении больных, страдающих печеночной недостаточностью, начальную дозу менять не требуется. Препарат Мимпара следует принимать с осторожностью больным, страдающим печеночной недостаточностью в средней и тяжелой форме. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии (см. «Особые указания и меры предосторожности», «Фармакокинетические свойства»).

Вторичный гиперпаратиреоз
Взрослые и пожилые (> 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в день), при которой у больных на диализе достигается требуемый уровень ПТГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 пмол/л), определяемый по содержанию иПТГ. Анализ уровня ПТГ должен проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема препарата Мимпара. При оценке уровня ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 недели после начала терапии или I корректировки дозы препарата Мимпара При приеме поддерживающей дозы, мониторинг ^уровня ПТГ должен проводиться примерно раз в 1-3 месяца. Для измерения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Информация о фамакокинетическом/фармакодинамическом (ФК/ФД) профиле цинакалцета приведена в разделе Фармакодинамические свойства.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должны измеряться примерно раз в месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры (см. «Особые указания и меры предосторожности»). Сопутствующую терапию с использованием препаратов связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.

Карцинома паращитовидных желез
Взрослые и пожилые (> 65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Мимпара для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в день. Титрование дозы Мимпара следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг два раза в день, 60 мг два раза в день, 90 мг два раза в день и 90 мг три или четыре раза в день по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже этого уровня. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в день. Уровни кальция в сыворотке крови должны измеряться через 1 неделю после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должен измеряться каждые 2-3 месяца. После титрования доз до достижения максимальной дозировки препарата Мимпара, следует проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови; если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Мимпара (см. «Фармакодинамические свойства»).

Побочное действие

Вторичный гиперпаратиреоз

В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 больных, принимавших препарат Мимпара, и 470 больных, которые принимали плацебо длительностью до 6 месяцев.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе терапии Мимпара и 19% больных в группе плацебо, а также у 27% больных в группе терапии Мимпара и 15% больных в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер.

Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (Побочные реакции, которые классифицируются как побочные явления, которые, покрайней мере, возможно связаны с применением цинакалцета и на основании оценки такой заимосвязи с учетом преобладания побочных эффектов в терапевтической группе, по сравнению с группой плацебо, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых клинических исследований, приведены ниже с соблюдением следующей последовательности: побочные эффекты, встречающиеся очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1,000, 1/10,000, Нарушения со стороны иммунной системы
Иногда: реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и приема пищи
Часто: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, парестезии.
Иногда: судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота.
Иногда: диспепсия, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: сыпь.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы
Часто: миалгия.

Общие нарушения и реакции на прием препарата
Часто: астения.

Лабораторные показатели
Часто: гипокальциемия (см. «Особые указания и меры предосторожности»), снижение уровня тестостерона (см. «Особые указания и меры предосторожности»).

Карцинома паращитовидных желез

Профиль безопасности Мимпара в этой популяции больных в целом соответствует картине, ^наблюдаемой у больных, страдающих хроническим заболеванием почек. В этой популяции больных наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.

Пост-маркетинговые наблюдения

У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет, в ходе пост-маркетинговых исследований, регистрировались отдельные идиосинкратические случаи гипотензии и/или ухудшения сердечной недостаточности.

Передозировка

Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (один раз в день), безопасны для больных, находящихся на диализе.
Передозировка препаратом Мимпара может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у больных следует мониторировать симптомы и признаки гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эффект других лекарственных препаратов на цинакалцет

Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (выраженный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению уровней цинакалцета примерно в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы препарата Мимпара, если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (например, рифампицин) (см. «Особые указания и меры предосторожности»)

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2.

Курение стимулируетактивность CYP1A2; было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровни цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара больной начинает или прекращает курение или начинает, или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов СYP1А2.

Кальция карбонат: Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Севеламер: Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.

Пантопразол: Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Эффект цинакалцета на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом Р450 2D6 (CYP2D6): Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться корректировка дозы лекарственных препаратов при одновременном приеме с препаратом Мимпара, если такие средства преимущественно метаболизируются CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора дозы, (например, флекаинид, пропафенон, метопролол (назначаемый при сердечной недостаточности), десипрамин, нортриптилин, кломипрамин). (см. «Особые указания и меры предосторожности»)

Дезипрамин: Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета один раз в день с 50 i дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующего CYP2D6, значительно повышало уровень экспозиции к дезипрамину (в 3.6 раза) (90 % CI 3, 4.4) у больных с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и VII фактор свертывания крови).

Отсутствие эффекта цинакалцета на фармакокинетику R- и S- варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у больных после многократного дозирования указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1А2 или CYP2C9 у человека.

Несовместимость
Не применимо

Особые указания и меры предосторожности

Судороги
В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших препарат Мимпара и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакалцет и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.

Сывороточный кальций
Терапию препаратом Мимпара не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Так как цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме препарата Мимпара. концентрация кальция в сыворотке крови в 4% случаев была ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л). В случае гипокальциемии, для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфагевязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе.

При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить прием Мимпара. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии,судороги и тетания. Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе.

Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция Общие меры предосторожности

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, можетразвиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу Мимпара и/или витамина D, или прекратить терапию.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с ТСПН и находящихся на диатизе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих препарат Мимпара. и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения в концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом Мимпара. Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью). поскольку концентрации цинакалцета в плазме крови могут быть в 2-4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетические свойства»).

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакалцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.

Лактоза

Мимпара содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества (каждая таблетка 30 мг содержит 2,74 мг лактозы, каждая таблетка 60 мг содержит 5.47 мг лактозы, каждая таблетка 90 мг содержит 8.21 мглактозы). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или нарушением всасывания глюкогалактозы не должны принимать препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Форма выпуска:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 30, 60, 90 мг.
По 14 таблеток в блистер Аклар/ПВХ/ПВА и фольги алюминиевой.
По 1, 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки-контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

Отпуск по рецепту.

Фирма — производитель:

Амджен Европа Б.В, произведено Патеон Инк., Торонто Риджинал
Оперейшнс, Канада;
Адрес: Амджен Европа Б.В,, Минервум 7061,
NL- 4817 ZK Бреда, Нидерланды.

Представитель в России

ООО Амджен
115035 Москва, Садовническая ул. 82, стр. 2, Аврора Бизнес Парк, 2-й этаж
Почтовый адрес: 123317 Москва, Краснопресненская набережная, д. 18, блок С, 4 этаж.

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка
• Меры предосторожности

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — 1 табл. цинакалцета гидрохлорид (в пересчете на цинакалцет) — 30 мг — 60 мг — 90 мг вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, МКЦ, повидон, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, воск карнаубский, Opadry II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cР, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), Opadry прозрачный (гипромеллоза 6cР, макрогол 400), опакод черный (шеллак — 20% этерифицировано), железа оксид черный) в блистер 14 шт., в пачке картонной 1, 2 и 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Овальные, покрытые пленочной оболочкой таблетки, светло-зеленого цвета, с надписью черными чернилами «AMGEN» — на одной стороне и цифрами «30», «60» или «90» — на другой.

Фармакокинетика

После перорального приема препарата Мимпара, Сmax цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%. Прием препарата Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. После всасывания снижение концентрации происходит в два этапа: первоначальный Т1/2 составляет примерно 6 ч, окончательный — от 30 до 40 ч. Стабильное содержание препарата достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Увеличение AUC и Cmax происходит практически линейно в диапазоне дозирования — 30-180 мг 1 раз в день. При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем. Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Примерно на 97% связывается с белками плазмы и в минимальном количестве распределяется в эритроциты. Цинакалцет метаболизируется множеством ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты в циркуляции неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, не подавляет активности других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и обширному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате экскреции метаболитов через почки. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% — в фекалиях. Пожилые: в фармакокинетике цинакалцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных. Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакалцета у больных с почечной недостаточностью в легкой, средней и тяжелой форме, и у больных, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с параметрами, наблюдающимися у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени выраженности не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени и примерно в 4 раза выше — при тяжелой форме печеночной недостаточности. Средний Т1/2 у больных, страдающих умеренной и тяжелой формой печеночной недостаточности, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на уровень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз для каждого больного проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для больных, страдающих печеночной недостаточностью, не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Меры предосторожности»). Пол: клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента. Дети и подростки: фармакокинетика цинакалцета не изучалась у больных моложе 18 лет. Курение: уровень клиренса цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при посредничестве CYP1A2. Если больной прекращает или начинает курить во время терапии, уровень цинакалцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы. Доклинические исследования безопасности: не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

Фармакодинамика

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после введения цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться, при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после введения дозы, что соответствует Cmax. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после введения дозы, супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Уровень ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялся в конце интервала дозирования. После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата. Вторичный гиперпаратиреоз Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) проводились у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза, находящихся на диализе (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в 3 клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение уровней иПТГ, кальций-фосфорного продукта в сыворотке (CaxP), кальция и фосфора по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение уровней иПТГ и CaxP поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакалцет снижал уровни иПТГ, CaxP, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или CaxP, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D. Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6- и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал уровни ПТГ аналогичным образом, у пациентов с диагнозом ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточноcтью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у больных ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с больными, имеющими ТСПН, получающими цинакалцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек. Карцинома паращитовидных желез В ходе основного исследования 29 пациентов (21 пациент с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 8 — с неконтролируемым первичным гиперпаратиреозом, после неэффективной хирургической операции или при противопоказаниях к операции получали цинакалцет на протяжении 2 лет (средняя продолжительность терапии 188 дней). Цинакалцет применялся в дозах, варьировавших от 30 мг 2 раза в день до 90 мг 4 раза в день. Основной целью исследования было снижение уровня кальция в сыворотке крови на >=1 мг/дл (>=0,25 ммоль/л). У больных с диагнозом карцинома паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14,5 до 12,4 мг/дл (3,6-3,1 ммоль/л). У 15 из 21 пациента с карциномой паращитовидных желез отмечалось снижение уровня кальция в сыворотке на >=1 мг/дл (>=0,25 ммоль/л).

Показания к применению

вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, в т.ч. в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D, снижение гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата, детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и детям

Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакалцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения веса зародышей у крыс при использовании доз, токсичных для беременных самок. При беременности препарат Мимпара следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. До настоящего времени не изучена возможность попадания цинакалцета в молоко кормящей женщины. Цинакалцет попадает в молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение уровней в молоке к уровням в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема препарата Мимпара.

Побочные действия

Вторичный гиперпаратиреоз В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 больных, принимавших препарат Мимпара, и 470 больных, которые принимали плацебо длительностью до 6 мес. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота, которые отмечались соответственно у 31% больных в группе терапии Мимпара и 19% больных в группе плацебо, а также у 27% больных в группе терапии Мимпара и у 15% больных в группе плацебо. Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо, 5% в группе цинакалцета) и рвотой (1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/100), редко (>1/10000,

Лекарственное взаимодействие

Эффект других лекарственных препаратов на цинакалцет Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (выраженный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению уровней цинакалцета примерно в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы препарата Мимпара, если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (например кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (например рифампицин — см. «Особые указания» и «Меры предосторожности»). Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2, было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровни цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Мимпара больной начинает или прекращает курение, или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2. Кальция карбонат: одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета. Севеламер: одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета. Пантопразол: одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета. Эффект цинакалцета на другие лекарственные препараты Лекарственные препараты, метаболизируемые ферментом P450 2D6 (CYP2D6): цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться корректировка дозы лекарственных препаратов при одновременном приеме с препаратом Мимпара, если такие средства преимущественно метаболизируются CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора дозы (например флекаинид, пропафенон, метопролол, назначаемый при сердечной недостаточности, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин — см. «Особые указания» и «Меры предосторожности»). Дезипрамин: одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно (в 3,6 раза) повышало уровень экспозиции дезипрамина у больных с активным метаболизмом CYP2D6. Варфарин: многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и VII фактор свертывания крови). Отсутствие эффекта цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у больных после многократного дозирования указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Дозировка

Внутрь, во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. «Фармакокинетика»). Таблетки нужно принимать целиком. Печеночная недостаточность При лечении больных, страдающих печеночной недостаточностью, начальную дозу менять не требуется. Препарат Мимпара следует принимать с осторожностью больным, страдающим печеночной недостаточностью в средней и тяжелой форме. Следует тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозы и при длительной терапии (см. «Особые указания», «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Вторичный гиперпаратиреоз Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в день. Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 нед до максимальной дозы — 180 мг (1 раз в день), при которой у больных на диализе достигается требуемый уровень ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15,9-31,8 пмоль/л), определяемый по содержанию иПТГ. Анализ уровня ПТГ должен проводиться не раньше чем через 12 ч после приема препарата Мимпара. При оценке уровня ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций. Измерение уровня ПТГ следует проводить через 1-4 нед после начала терапии или корректировки дозы препарата Мимпара. При приеме поддерживающей дозы мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1-3 мес. Для измерения уровня ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ), терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Информация о фармакокинетическом/фармакодинамическом (ФК/ФД) профиле цинакалцета приведена в разделе «Фармакодинамика». Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в т.ч. через 1 нед после начала терапии или корректировки дозы. При достижении поддерживающей дозы, уровень кальция в сыворотке крови должен измеряться примерно 2 раза в мес. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры (см. «Особые указания»). Сопутствующую терапию с использованием препаратов, связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости. Карцинома паращитовидных желез Взрослые и пожилые (>65 лет): рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг, кратность приема — 2 раза в день. Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 нед в последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза в день, 60 мг 2 раза в день, 90 мг 2 раза в день и 90 мг 3 или 4 раза в день (по мере необходимости, для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже этого уровня). Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в день. Уровни кальция в сыворотке крови должны измеряться через 1 нед после начала терапии или корректировки дозы. При достижении поддерживающей дозы уровень кальция в сыворотке крови должен измеряться каждые 2-3 мес. После титрования доз до достижения максимальной дозировки, следует проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, следует решить вопрос о прекращении терапии (см. «Фармакодинамика»).

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия, в случае передозировки у больных следует мониторировать симптомы и признаки гипокальциемии. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не является эффективным терапевтическим методом при передозировке. Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (1 раз в день), безопасны для больных, находящихся на диализе.

Меры предосторожности

Общие меры предосторожности При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже уровня, составляющего приблизительно 1,5 от верхнего предела нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, больным на фоне терапии препаратом Мимпара, следует снизить дозу Мимпары и/или витамина D, или прекратить терапию. Уровень тестостерона Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у больных с ТСПН. Данные клинического исследования с участием больных с ТСПН и находящихся на диализе показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3% у больных, принимающих препарат Мимпара, и на 16,3% у больных в группе плацебо через 6 мес после начала терапии. Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена. Печеночная недостаточность Поскольку у больных, страдающих печеночной недостаточностью в средней тяжести и тяжелой форме (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше. Таким больным следует принимать препарат Мимпара с осторожностью и проводить тщательный мониторинг во время лечения (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Взаимодействия Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме препарата Мимпара с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и/или CYP1A2. Может потребоваться коррекция дозы препарата Мимпара (см. «Взаимодействие»). Требуется соблюдать осторожность при одновременном приеме Мимпары с лекарственными препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и требующими индивидуального подбора дозы, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6. Может потребоваться корректировка дозы принимаемых одновременно препаратов (см. «Взаимодействие»). У курильщиков уровень цинакалцета в плазме крови может быть ниже в результате индукции метаболизма, проходящего при посредничестве CYP1A2. Может потребоваться коррекция дозы, если больной начинает или прекращает курить во время терапии цинакалцетом (см. «Взаимодействие»).

Мимпара

Мимпара – лекарственное средство антипаратиреоидного действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные, оболочка светло-зеленого цвета, на одной из сторон нанесена маркировка «AMG», на другой стороне цифры, соответствующие дозировке таблеток – «30», «60» или «90» [по 14 шт. в блистерах из фторполимерной пленки Aclar (Аклар) / поливинилхлорида (ПВХ) / поливинилацетата (ПВА) и алюминиевой фольги, на которую термочернилами нанесена защитная цветная полоса; в пачке из картона, оснащенной двумя прозрачными защитными этикетками контроля первого вскрытия с продольной цветной полосой, находятся 1, 2 или 6 блистеров и инструкция по применению Мимпары].

Состав на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой:

• действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид – 33,06/66,12/99,18 мг (в пересчете на цинакальцет – 30/60/90 мг);
• вспомогательные компоненты: прежелатинизированный крахмал кукурузный – 12,02/24,04/36,06 мг; МКЦ (целлюлоза микрокристаллическая) – 121,82/243,64/365,46 мг; повидон – 3,68/7,36/11,04 мг; кросповидон – 7,62/15,24/22,86 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,9/1,8/2,7 мг; магния стеарат – 0,9/1,8/2,7 мг; воск карнаубский – 0,018/0,036/0,054 мг;
• пленочная оболочка: Опадрай II зеленый (оксид железа желтый – 1,84%; алюминиевый лак индигокармин – 2,78%; триацетин – 8%; диоксид титана – 19,38%; гипромеллоза 15сР – 28%; лактозы моногидрат – 40%) – 7,2/14,4/21,6 мг; Опадрай прозрачный (макрогол-400 – 9,1%; гипромеллоза 6сР – 90,9%) – 2,7/5,4/8,1 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество в составе Мимпары – цинакальцет, оказывает кальциймиметическое действие, непосредственно снижая уровень паратиреоидного гормона (ПТГ).

Расположенные на поверхности главных клеток паращитовидных желез кальций-чувствительные рецепторы – главные регуляторы секреции ПТГ. Цинакальцет повышает чувствительность данных рецепторов к внеклеточному кальцию, уменьшение уровня ПТГ сопровождается снижением концентрации кальция в сыворотке крови.

Уровень ПТГ коррелирует с содержанием цинакальцета и вскоре после приема Мимпары начинает уменьшаться, достигая минимального значения спустя 2–6 ч после приема дозы, что соответствует достижению максимальной концентрации (C_max) цинакальцета. После этого в течение 12 ч с момента приема препарата концентрация ПТГ начинает возрастать по мере снижения содержания цинакальцета. Затем супрессия ПТГ сохраняется примерно на одном уровне до конца суточного интервала, при условии приема препарата 1 раз в сутки. В клинических исследованиях Мимпары концентрация ПТГ измерялась в конце интервала дозирования.

Сывороточная концентрация кальция по достижении стабильной фазы сохраняется на постоянном уровне все время между приемами Мимпары.

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ)

Для изучения фармакологических свойств цинакальцета при терапии ВГПТ были проведены три двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, каждое продолжительностью шесть месяцев. В них в том числе принимали участие 1136 пациентов с неконтролируемой формой ВГПТ с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе.

В начале трех исследований средние показатели концентрации интактного ПТГ (иПТГ) в группах цинакальцета и плацебо соответственно составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л). При этом витамин D до включения в исследование принимали 66% пациентов, а препараты, связывающие фосфаты, – более 90%.

В группе пациентов, принимающих цинакальцет, было зарегистрировано значительное снижение концентрации иПТГ, кальций-фосфорного произведения (Ca×P), а также сывороточного содержания кальция и фосфора, в сравнении с группой плацебо, в которой больные получали стандартное лечение. Сниженные уровни иПТГ и Ca×P поддерживались на протяжении 12 месяцев лечения. Цинакальцет способствовал их снижению, уменьшал содержание кальция и фосфора в сыворотке независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca×P, назначенного режима диализа (перитонеальный в сравнении с гемодиализом), продолжительности процедуры, и от того, применялся или нет витамин D.

Уменьшение концентрации ПТГ ассоциировалось с клинически незначимым понижением уровней таких маркеров костного метаболизма, как специфическая костная щелочная фосфатаза (ЩФ), N-телопептиды, обновление костной ткани и костного фиброза. По результатам ретроспективного анализа, собранного с помощью метода Каплана – Мейера по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований пула данных, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий в группе цинакальцета были ниже, чем в контрольной.

В предварительных исследованиях группы пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и ВГПТ, не находящихся на диализе, было выявлено, что цинакальцет снижал концентрацию ПТГ таким же образом, как и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) и ВГПТ, находящихся на диализе. Тем не менее для больных с почечной недостаточностью в преддиализной стадии цели терапии, ее безопасность и эффективность, а также оптимальные дозировки установлены не были. Кроме того, по результатам данных изысканий было установлено, что при ХБП у пациентов, не находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, риск развития гипокальциемии больше, чем при терминальной стадии почечной недостаточности у находящихся на диализе пациентов, получающих цинакальцет. Это может быть связано с более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ПГП)

В ходе проведения основного исследования 46 пациентов (29 человек с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 17 человек – с ПГП, у которых паратиреоидэктомия противопоказана / не дала результатов) принимали цинакальцет длительно, до 3 лет (в среднем при карциноме паращитовидной железы – 328 дней и при ПГП – 347 дней).

Для достижения основной цели – снижения сывороточной концентрации кальция в крови на ≥ 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л) – использовали режим дозирования от 30 мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки. При карциноме паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (3,5–3,1 ммоль/л), в то время как у больных с ПГП данный показатель снизился с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (3,2–2,6 ммоль/л). У 62% пациентов (18 человек из 29) с карциномой паращитовидной железы и 88% (15 из 17) с ПГП было достигнуто снижение сывороточной концентрации кальция не менее чем на 1 мг/дл (≥ 0,25 ммоль/л).

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики цинакальцета:

• абсорбция: максимальная плазменная концентрация (C_max) после приема внутрь достигается спустя 2–6 ч. Абсолютная биодоступность вследствие применения препарата натощак, определенная на основании сравнения результатов ряда исследований, составляла ~ 20–25%. Прием Мимпары вместе с пищей повышает биодоступность цинакальцета на ~ 50–80%, независимо от содержания в рационе жиров. Увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) и C_max происходит почти линейно, при условии приема препарата 1 раз в сутки в диапазоне доз 30–180 мг. Высокие суточные дозы (более 200 мг) обеспечивают насыщение абсорбции, по всей вероятности, вследствие плохой растворимости вещества. Со временем фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются;
• распределение: стационарная концентрация в крови (C_ss) достигается на протяжении семи дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой объем распределения (V_d) – около 1000 л, что свидетельствует о широком распределении по тканям и органам. Примерно на 97% вещество связывается с белками плазмы и на минимальном уровне распределяется в эритроцитах;
• метаболизм: происходит преимущественно при участии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 клиническими методами не подтверждена). Основные обнаруженные в крови метаболиты неактивны. По результатам исследований in vitro, цинакальцет – мощный ингибитор CYP2D6, но при концентрациях, которые достигались в клинических условиях, он не подавлял активность других изоферментов цитохрома, таких как CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Цинакальцет, меченный радиоизотопным методом, после введения здоровым добровольцам в дозе 75 мг подвергался скорому и значительному окислению с последующей конъюгацией;
• экскреция: уменьшение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный с периодом полувыведения (T_1/2) ~ 6 ч и окончательный, T_1/2 которого составляет от 30 до 40 ч. Метаболиты по преимуществу выводятся посредством мочевыделительной системы – до 80% дозы, в кале обнаруживается до 15%.

Фармакокинетические особенности у пациентов различных групп:

• пожилой возраст: связанных с возрастом клинически значимых различий при терапии препаратом не наблюдалось;
• почечная недостаточность легкой, средней и тяжелой степени; пациенты, находящиеся на гемодиализе / перитонеальном диализе: фармакокинетический профиль цинакальцета сопоставим с таковым у здоровых добровольцев;
• печеночная недостаточность: легкая степень – не оказывает значимого влияния на фармакокинетику цинакальцета. Умеренная и тяжелая степень (в сравнении с группой с нормальной функцией печени) – средние показатели AUC соответственно примерно в 2 и 4 раза выше; средний T_1/2 увеличивается соответственно на 33% и 70%. Нарушения функции печени на степень связывания вещества с белками плазмы не влияют. В связи с тем, что для каждого пациента подбор доз проводится на основании индивидуальных параметров эффективности и безопасности, при печеночной недостаточности дополнительная коррекция дозы не требуется;
• половая принадлежность: у женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Индивидуальный подбор доз не требует дополнительной коррекции режима дозирования в зависимости от пола пациента;
• педиатрические пациенты: у детей и подростков, не достигших 18-летнего возраста, фармакокинетика цинакальцета не изучалась;
• никотиновая зависимость: у курящих пациентов клиренс цинакальцета выше, чем у некурящих, что может быть связано с индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Когда пациент во время терапии бросает/начинает курить, изменение плазменной концентрации цинакальцета может потребовать коррекции дозы.

Показания к применению

• ВГПТ у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе – в том числе в составе комбинированного лечения, включающего препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D;
• карцинома паращитовидных желез и ПГП у пациентов, для которых паратиреоидэктомия противопоказана/нерезультативна – с целью снижения выраженности гиперкальциемии.

Противопоказания

Абсолютные:

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит Lapp лактазы, нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• сывороточная концентрация кальция в крови (с поправкой на альбумин) меньше нижнего предела нормального диапазона;
• лактационный период;
• гиперчувствительность к цинакальцету и вспомогательным компонентам препарата.

Относительные противопоказания (таблетки Мимпара следует принимать, соблюдая осторожность): беременность; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести; наличие факторов риска удлинения интервала QT (диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT).

Мимпара, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Мимпара предназначены для приема внутрь. Их необходимо проглатывать целиком, не деля и не разжевывая, во время приема пищи или вскоре после еды.

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ)

Для взрослых и пожилых пациентов старше 65 лет рекомендуется начинать прием Мимпары с суточной дозы 30 мг, принимать таблетку следует один раз в сутки. Титрование дозы необходимо проводить один раз в 2–4 недели, до достижения максимальной суточной дозы – 180 мг, принимаемой один раз в сутки. Она должна обеспечить пациентам на диализе целевую концентрацию ПТГ от 150 до 300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), рассчитанную по концентрации иПТГ. Определение концентрации ПТГ проводят не ранее чем через 12 часов после приема Мимпары. Ее оценка осуществляется с учетом современных рекомендаций.

ПТГ в процессе терапии определяют спустя 1–4 недели после начала курса или коррекции дозы. Мониторинг уровня ПТГ при приеме поддерживающей дозы проводится один раз в 1–3 месяца. Концентрацию ПТГ допускается определять по содержанию иПТГ или биПТГ (биоинтактного ПТГ); прием Мимпары соотношения между иПТГ и биПТГ не изменяет.

В период титрования доз необходим частый мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, начиная с 1 недели после начала курса или коррекции дозы Мимпары. По достижении целевой концентрации ПТГ пациента переводят на поддерживающую дозу, а уровень кальция в сыворотке крови оценивают с периодичностью один раз в месяц. Когда сывороточная концентрация кальция в крови опускается ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, в т. ч. коррекцию сопутствующего лечения.

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз (ПГП)

Для взрослых и пожилых пациентов старше 65 лет рекомендуется начинать прием Мимпары с дозы 30 мг два раза в сутки. Титрование дозы необходимо проводить один раз в 2–4 недели, увеличивая дозу следующим образом: два раза в сутки по 30 мг; два раза в сутки по 60 мг; два раза в сутки по 90 мг; три-четыре раза в сутки по 90 мг (по мере возникновения необходимости, для снижения уровня кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона либо ниже). В ходе клинических исследований препарат применяли в дозе 90 мг четыре раза в сутки (максимальная суточная доза – 360 мг). Концентрацию кальция в сыворотке определяют через 1 неделю после начала курса и после каждого шага коррекции дозы.

По достижении целевой концентрации ПТГ пациента переводят на поддерживающую дозу, а уровень кальция в сыворотке крови оценивают с периодичностью один раз в 2–3 месяца. По завершении периода титрования до максимальной дозы мониторинг сывороточной концентрации кальция проводят периодически.

В случае невозможности достижения клинически значимого снижения концентрации кальция в сыворотке крови при использовании поддерживающей дозы поднимается вопрос о завершении терапии препаратом.

Побочные действия

Согласно имеющимся данным плацебо-контролируемых исследований и неконтролируемых исследований, у пациентов, получавших цинакальцет для терапии ВГПТ, карциномы паращитовидной железы и ПГП, наиболее распространенными нежелательными побочными реакциями были тошнота и рвота (преимущественно легкой/средней степени тяжести и преходящего характера). Эти реакции также служили наиболее частыми причинами отмены терапии.

Перечень нежелательных побочных эффектов со стороны систем и органов, которые в плацебо-контролируемых исследованиях и неконтролируемых исследованиях при анализе причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств расценивались по меньшей мере как возможно связанные с применением цинакальцета (очень часто – более 1/10; часто – более 1/100 и менее 1/10; нечасто – более 1/1000 и менее 1/100; редко – более 1/10 000 и менее 1/1000; очень редко – менее 1/10 000; частота неизвестна – имеющиеся данные не позволяют точно оценить частоту развития побочных эффектов):

• иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности;
• метаболизм и прием пищи: часто – анорексия, уменьшение аппетита;
• нервная система: часто – судороги, парестезии, головокружение, головная боль;
• сердечно-сосудистая система: часто – гипотензия; частота неизвестна – удлинение интервала QT, желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии, ухудшение течения сердечной недостаточности;
• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – одышка, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;
• желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота/рвота; часто – боль в животе, диспепсия, диарея, боль в верхней части живота, запор;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь;
• скелетная мускулатура и соединительные ткани: часто – мышечный спазм, миалгия, боль в спине;
• общие нарушения, реакции на прием Мимпары: часто – астения;
• лабораторные показатели: часто – гипокалиемия, гипокальциемия, снижение уровня тестостерона.

Передозировка

Для пациентов, находящихся на диализе, безопасными являются дозы, титрованные до 300 мг, при условии приема 1 раз в сутки.

Симптомом передозировки цинакальцета может стать гипокальциемия, при подозрении на передозировку необходим контроль концентрации кальция для ее своевременного выявления.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Гемодиализ неэффективен, потому что цинакальцет обладает высокой степенью связывания с белками плазмы.

Особые указания

В результате применения Мимпары в рутинной практике наблюдались такие аллергические реакции, как ангионевротический отек и крапивница. Но на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту их развития.

При сердечной недостаточности у больных, принимающих цинакальцет, по данным постмаркетинговых наблюдений были зарегистрированы отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления более чем на 20% от исходного, с ухудшением течения сердечной недостаточности или без. Взаимосвязь с приемом Мимпары в этих эпизодах нельзя исключить полностью, поскольку артериальная гипотензия может быть следствием снижения сывороточного уровня кальция в крови. По данным клинических исследований в группе получавших цинакальцет гипотензия возникала в 7% случаев, в группе плацебо – в 12%; сердечная недостаточность отмечалась в обеих группах у 2% пациентов.

Судороги в клинических исследованиях отмечались у пациентов, получавших Мимпару, в 1,4% случаев, а в группе плацебо – в 0,4%. Причины таких различий в появлении судорожных приступов малопонятны, но известно, что порог судорожной готовности понижается при значительном понижении концентрации кальция в сыворотке крови.

При концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона принимать цинакальцет не следует.

Наблюдались угрожающие жизни явления и летальные исходы, связанные с гипокальциемией, вызванной приемом Мимпары, в т. ч. у детей. Симптоматика гипокальциемии может быть выражена парестезией, миалгией, спазмами, тетанией и развитием судорог. Кроме того, снижение уровня кальция в сыворотке крови способствует удлинению интервала QT, в результате чего могут развиваться желудочковые аритмии. В рутинной практике при гипокальциемии после применения Мимпары у некоторых пациентов наблюдалось удлинение интервала QT и желудочковые аритмии. Оценить частоту развития таких нарушений на основании имеющихся данных невозможно. Пациенты с прочими факторами риска удлинения интервала QT, например, с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающие лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, должны соблюдать осторожность во время приема лекарственного средства.

Поскольку цинакальцет способствует уменьшению концентрации кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг в отношении появления и развития гипокальциемии. Сывороточный уровень кальция проверяют в течение 1 недели от начала курса терапии или коррекции дозы Мимпары. После определения поддерживающей дозы такую проверку проводят примерно раз в месяц. В случае снижения сывороточного кальция в диапазоне 7,5–8,4 мг/дл (1,875–2,1 ммоль/л) либо при развитии симптомов гипокальциемии для повышения сывороточной концентрации кальция можно принимать фосфат-связывающие кальцийсодержащие препараты, витамин D и/или откорректировать содержание кальция в диализате с помощью фосфат-биндеров. Но если устранить гипокальциемию не удается, требуется снизить дозу либо отменить прием Мимпары. Пациентам с уровнем сывороточного кальция менее 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л), с сохраненными симптомами гипокальциемии, при невозможности увеличения дозы витамина D терапию приостанавливают до достижения уровня кальция в сыворотке крови 8 мг/дл (2 ммоль/л) и/или до прохождения симптомов гипокальциемии. В дальнейшем лечение возобновляют с использованием следующей наименьшей дозы Мимпары.

В ходе клинического исследования EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events – изучение применения цинакальцета для снижения частоты развития кардиоваскулярных осложнений) у больных с ХБП, находящихся на диализе и принимавших Мимпару, концентрация кальция в сыворотке крови опускалась ниже 7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л) как минимум однократно у 29% пациентов из регистрационных наблюдений продолжительностью 6 месяцев и у 21% и 33% – соответственно в течение первых 6 месяцев и в целом.

У пациентов с хроническим подавлением уровня ПТГ ниже ~ 1,5 от ВГН (верхней границы нормы) по результатам анализа иПТГ возможно развитие адинамической болезни кости. При уменьшении содержания ПТГ ниже рекомендуемого диапазона дозу Мимпары и/или витамина D следует снизить, либо прекратить терапию.

В исследовании EVOLVE, охватившем 3883 диализных пациента, случаи развития новообразований были зарегистрированы в группах терапии Мимпарой и плацебо соответственно у 2,9 и 2,5 участников исследований на 100 пациенто-лет. При этом прямую причинно-следственную связь с применением препарата установить не удалось.

При ТСПН концентрация тестостерона у пациентов часто опускается ниже нормы. Так, по данным клинического исследования находящихся на диализе больных с ТСПН, снижение концентрации свободного тестостерона спустя 6 месяцев от начала терапии в группе принимающих Мимпару было в среднем у 31,3% пациентов, в группе плацебо – у 16,3%. Дальнейшее снижение концентрации общего и свободного тестостерона в открытой продленной фазе данного исследования за 3-летний период приема Мимпары не выявлено. Не установлена клиническая значимость уменьшения уровня сывороточного тестостерона.

В таблетках Мимпара в качестве вспомогательного компонента содержится лактоза, в зависимости от дозировки содержание лактозы составляет: 1 таблетка 30 мг – 2,74 мг лактозы; 1 таблетка 60 мг – 5,47 мг лактозы; 1 таблетка 90 мг – 8,21 мг лактозы. Применение Мимпары противопоказано больным с редкими наследственными заболеваниями – врожденной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением абсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние цинакальцета на когнитивные функции пациента не изучалось. Но следует учитывать некоторые нежелательные побочные реакции, возможные при приеме Мимпары, которые могут негативно влиять на быстроту психомоторных реакций и способность к концентрации внимания.

Применение при беременности и лактации

Отсутствуют данные клинических исследований применения цинакальцета беременными. В доклинических исследованиях на кроликах установлено, что вещество проникает через гематоплацентарный барьер. Эксперименты на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, родовую деятельность или постнатальное развитие детенышей. Эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод в ходе опытов на беременных самках крыс и кроликов также не обнаружено, исключение – уменьшение веса зародышей крыс при применении у беременных самок токсических доз препарата. Во время беременности Мимпару рекомендуется применять исключительно в случае необходимости, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможные риски для плода/новорожденного.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко у человека. Известно, что вещество выделяется с грудным молоком кормящих крыс, при этом наблюдается высокий коэффициент соотношения его концентрации в молоке и плазме. После тщательной оценки необходимости терапии для матери и рисков для здоровья ребенка следует прекратить грудное вскармливание или прервать прием Мимпары.

Отсутствуют данные клинических исследований, которые бы свидетельствовали о влиянии цинакальцета на фертильность человека. В ходе опытов, проводимых на животных, такое воздействие также не обнаружено.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применять Мимпару в педиатрии, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности ее использования для лечения детей и подростков. В ходе клинического исследования был зарегистрирован случай летального исхода у педиатрического пациента с тяжелой гипокальциемией.

При нарушениях функции почек

Противопоказано принимать Мимпару пациентам с диагнозом ХБП, которые не находятся на диализе. Предварительными исследованиями установлено, что у них повышается риск развития гипокальциемии с концентрацией сывороточного кальция меньше 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), в сравнении с больными на диализе. Это может быть обусловлено более низким начальным содержанием кальция и/или наличием остаточной функции почек.

При нарушениях функции печени

Уровень цинакальцета в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести по классификации Чайлда – Пью может в 2–4 раза превышать нормальные показатели. В таком случае следует принимать Мимпару с осторожностью, обеспечивая тщательный мониторинг концентрации вещества во время титрования дозы и при продолжении терапии.

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение в пожилом возрасте

Клинически значимых различий в фармакокинетике цинакальцета, связанных с пожилым возрастом больных, не отмечено.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета:

• мощные ингибиторы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, телитромицин, ритонавир) или индукторы (рифампицин) изофермента цитохрома CYP3A4: поскольку цинакальцет частично метаболизируется данным ферментом, их совместное применение может потребовать коррекции дозы Мимпары. Так одновременный прием мощного ингибитора CYP3A4 – кетоконазола по 200 мг 2 раза в день приводит к росту концентраций цинакальцета ~ в 2 раза;
• ингибиторы изофермента цитохрома CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин): не изучалось их влияние на плазменные концентрации цинакальцета, но начало или прекращение одновременного приема мощных ингибиторов CYP1A2 с Мимпарой может потребовать коррекции режима дозирования;
• курение (стимулятор активности CYP1A2): у курильщиков клиренс цинакальцета выше на 36–38%, чем у некурящих, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии Мимпарой пациент начинает или бросает курить;
• карбонат кальция (однократное применение в дозе 1500 мг): фармакокинетика цинакальцета не изменяется;
• севеламер (по 2400 мг 3 раза в день): не влияет на фармакокинетику цинакальцета;
• пантопразол (по 80 мг 1 раз в день): не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на фармакокинетические характеристики других лекарственных средств:

• препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6, с узким терапевтическим диапазоном / вариабельной фармакокинетикой (такие как пропафенон, нортриптилин, метопролол, флекаинид, дезипрамин, кломипрамин): поскольку цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, при сочетанном применении с данными препаратами может потребоваться адекватная коррекция их доз;
• дезипрамин (по 50 мг 1 раз в день): прием с цинакальцетом в дозе 90 мг 1 раз в день значительно (до 3,6 раза) повышал уровень чувствительности к дезипрамину (90% доверительный интервал от 3 до 4,4) у активных метаболизаторов CYP2D6;
• варфарин: при многократном пероральном приеме Мимпары фармакокинетика и фармакодинамика варфарина значимо не менялись (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертываемости крови VII). Отсутствие воздействия цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина, как и отсутствие аутоиндукции ферментов после многократного применения средства, указывает на то, что цинакальцет индуктором CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 у человека не является;
• мидазолам (субстрат CYP3A4 и CYP3A5) (перорально в дозе 2 мг): одновременное применение с цинакальцетом в дозе 90 мг не изменяет его фармакокинетику, что опосредованно указывает на отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, например, некоторых иммунодепрессантов, в т. ч. циклоспорина и такролимуса.

Аналоги

Аналогами Мимпары являются Ротокальцет, Парсабив, Земплар, Цинакальцет-Виста.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 4 года или 5 лет (в зависимости от производителя).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Мимпаре

На специализированных форумах и сайтах отзывы о Мимпаре встречаются крайне редко. Сделать на основании их мониторинга выводы о безопасности и эффективности антипаратиреоидного препарата весьма сложно. Один из пациентов описывает, что за месяц терапии Мимпарой, при условии приема в дозе 30 мг один раз в сутки, уровень его ПТГ снизился с 1100 до 250 пг/мл. Но он предупреждает о важности контроля содержания кальция в организме.

В качестве недостатков указывают на высокую стоимость Мимпары.

Цена на Мимпару в аптеках

Ориентировочная цена Мимпары, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 30 мг, за 28 шт. (2 блистера по 14 шт. в пачке картонной) – 8300–11 913 руб.