Моклобемид инструкция по применению цена отзывы аналоги

Химическое название

п-Хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид

Химические свойства

Моклобемид по химическому строению и фарм. свойствам похож на Бефол, однако содержит этильную группу в боковой цепи (у бефола – пропильная группа).

Вещество – антидепрессант, ингибитор МАО А-типа.

Это кристаллический порошок, белого или белого с желтовато-кремовым оттенком цвета. Он очень хорошо растворяется в спирте и воде.

Молекулярная масса химического соединения составляет 268,7 грамм на моль.

Фармакологическое действие

Антидепрессивное, психостимулирующее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия препарата основан на избирательном и обратимом ингибировании моноаминоксидазы типа А. Средство тормозит процессы метаболизма Дофамина, Норадреналина и в наибольшей степени – серотонина. В результате чего, данные нейромедиаторы накапливаются в синаптической щели. Чтобы обеспечить необходимый антидепрессивный эффект желательно, чтобы происходило угнетение выработки МАО на приблизительно 70%. Моклобемид значительно улучшает настроение, повышает активность пациента. Симптомы депрессии уменьшаются, средство устраняет заторможенность, дисфорию, улучшает концентрацию внимания. Во время терапии препаратами на основе вещества исчезают симптомы социофобии, нормализуется сон.

Лекарство практически полностью и достаточно быстро усваивается, попадает в кровоток из пищеварительного тракта. Максимальная плазменная концентрация вещества достигается в течение часа. Его биологическая доступность – от 40 до 80%. Метаболизм средства протекает с участием изоферментов CYP2C19 и CYP2D6. При систематическом приеме средства, его равновесная концентрация устанавливается в течение 7 дней от начала лечения.

Моклобемид связывается сделками плазмы крови на 50%. Преодолевает различные тканевые барьеры. Выводится через почки, в основном в виде метаболитов. Период полувыведения составляет от 1 до 4 часов.

Показания к применению

Средство назначают:

• для лечения социофобии;
• при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе;
• алкоголикам (хроническим);
• при сенильной, реактивной, инволюционной, невротической депрессии.

Противопоказания

Моклобемид противопоказан к применению:

• у пациентов, которые находятся в острых состояниях, при спутанности сознания, ажитации, психомоторном возбуждении;
• при феохромоцитоме;
• беременным женщинам;
• во время кормления грудью;
• у детей;
• при аллергии на действующее вещество.

Побочные действия

Во время лечения препаратом возникают следующие побочные реакции:

• головные боли, ажитация, головокружение, бессонница, тревожность;
• парестезии, спутанность сознания, повышенная раздражительность, нарушения остроты зрения;
• тошнота, изжога, сухость слизистой ротовой полости;
• тяжесть в желудке, запор, понос;
• высыпания на коже, крапивница, приливы и прочие кожные аллергические реакции;
• потливость.

Моклобемид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схема лечения зависит от заболевания и назначается для каждого пациента в индивидуальном порядке.

Таблетированная форма лекарства принимается внутрь, после приема пищи.

Суточная дозировка от 0,3 до 0,6 грамм. Прием осуществляется 2-3 раза в день. Начинают лечение с 300 мг, затем дозировку постепенно увеличивают. Увеличение суточной дозировки можно начинать через 7 дней после начала приема.

После того, как желаемый клинический эффект был достигнут, количество лекарства, принимаемое в течение дня можно снизить. Продолжительность терапии определяется лечащим врачом.

Передозировка

Данные о передозировке Моклобемидом отсутствуют.

Взаимодействие

Не рекомендуется сочетать лекарство с препаратами, которые повышают уровень серотонина в крови, может развиться серотониновый синдром (кломипрамин, Флуоксетин, циталопрам).

Лекарство усиливает эффекты от приема агонистов опиоидных рецепторов и симпатомиметиков.

При сочетанном приеме данного вещества с декстрометорфаном и кломипрамином могут усилиться побочные реакции со стороны центральной нервной системы.

Под влиянием Циметидина замедляется биотрансформация данного лекарственного средства.

Сочетание вещества с декстропропоксифеном приводит к развитию умеренной ажитации.

Золмитриптан повышает концентрацию препарата в плазме крови и удлиняет AUC золмитриптана.

Сочетание препарата с леводопой может усилить головные боли, вызвать бессонницу, тошноту.

Одновременный прием моклобемида и селегина проводит к повышению чувствительности к тирамину.

Под действием Циметидина замедляется метаболизм лекарства.

Условия продажи

Чтобы приобрести препараты на основе данного средства необходимо иметь рецепт от лечащего врача.

Условия хранения

Препараты хранят в сухом месте, без доступа прямых солнечных лучей и температуре не выше 25 градусов Цельсия. Лекарство необходимо прятать от маленьких детей.

Срок годности

5 лет.

Особые указания

Средство не рекомендуется использовать у больных шизофренией и с шизоаффективными расстройствами, при тиреотоксикозе, феохромоцитоме.

На начальных этапах лечения, если у пациента имеются суицидальные наклонности, необходимо проводить контроль состояния больного в течение первых 7 дней.

После приема этого вещества нельзя управлять автомобилем и выполнять сложные, требующие высокой концентрации внимания, опасные виды деятельности.

При беременности и лактации

Строго контролируемые исследования безопасности приема средства у беременных и кормящих женщин не проводились. Лекарство не назначают во время беременности.

С грудным молоком выделяется около одной тридцатой от принятой дозы.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Торговое название данного лекарственного средства – Аурорикс.

Отзывы

Моклобемид чаще всего принимают пациенты с депрессией и социофобией. Некоторые из них очень довольны результатами, которые были достигнуты во время терапии данным препаратом, а некоторым его эффект показался недостаточно сильным. Также лекарство часто назначают в составе комплексной терапии.

Жалуются больные чаще всего на головную боль либо на снижение сексуальной активности.

• “… Принимают этот препарат по 450 мг в день. Сонливости нет, апатии тоже, мне кажется он больше серотониновый. Особой мотивации пока что не заметил. Хотя, в целом, мое состояние улучшилось”;
• “… Принимал его какое-то время. Либидо не глушил, хорошо работал в качестве антидепрессанта. Жаль, что его сейчас сложно достать”;
• “… Долго лечилась им от социофобии, около трех лет. Стало лучше, социализация пошла нормальная. Сейчас препарат уже не пью 2 года, но хуже мне не стало”.

Цена Моклобемида , где купить

Приобрести препарат в аптеках РФ невозможно. Препараты на основе Моклобемида можно заказать на некоторых сайтах через интернет.

Цена лекарства в Украине составляет примерно 800 грн за 30 таблеток по 300 мг.

Moclobemide

Clinical data
Trade names	Amira, Aurorix, Clobemix, Depnil, Manerix, others
AHFS/Drugs.com	Micromedex Detailed Consumer Information
Pregnancy category	AU: B3
Routes of administration	By mouth
ATC code	N06AG02 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) CA: ℞-only UK: POM (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	55-95% (increases with repeat administration)[1][2]
Protein binding	50%[2][3]
Metabolism	Liver[6][4]
Elimination half-life	1-2 hours,[4] 4 hours (elderly)[2][5]
Excretion	Kidney, Faecal (<5%)[3]
Identifiers
IUPAC name 4-chloro-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide
CAS Number	71320-77-9
PubChem CID	4235
IUPHAR/BPS	7428
DrugBank	DB01171
ChemSpider	4087
UNII	PJ0Y7AZB63
KEGG	D02561
ChEBI	CHEBI:83531
ChEMBL	ChEMBL86304
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9040554
ECHA InfoCard	100.163.935
Chemical and physical data
Formula	C13H17ClN2O2
Molar mass	268.74 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Clc1ccc(cc1)C(=O)NCCN2CCOCC2
InChI InChI=1S/C13H17ClN2O2/c14-12-3-1-11(2-4-12)13(17)15-5-6-16-7-9-18-10-8-16/h1-4H,5-10H2,(H,15,17)  Key:YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N
(what is this?)  (verify)

Moclobemide, sold under the brand names Amira, Aurorix,^[7] Clobemix, Depnil and Manerix^[8] among others, is a reversible inhibitor of monoamine oxidase A (RIMA) drug primarily used to treat depression and social anxiety.^[9][10][11] It is not approved for use in the United States,^[12] but is approved in other Western countries such as Canada, the UK^[11] and Australia (TGA approved in December 2000).^[13] It is produced by affiliates of the Hoffmann–La Roche pharmaceutical company. Initially, Aurorix was also marketed by Roche in South Africa, but was withdrawn after its patent rights expired and Cipla Medpro’s Depnil and Pharma Dynamic’s Clorix became available at half the cost.

No significant rise in blood pressure occurs when moclobemide is combined with amines such as tyramine-containing foods or pressor amine drugs, unlike with the older irreversible and non-selective monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), which cause a severe rise in blood pressure with such combination.^[9] Due to the lack of anticholinergic, cardiovascular, cognitive and psychomotor impairments moclobemide is advantageous in the elderly as well as those with cardiovascular disease.^[9]

Medical uses[edit]

Reversible selective MAOIs such as moclobemide are widely underprescribed due to the misconception that the side effect profiles are analogous to that of the irreversible and non-selective MAOIs.^[14] MAOIs such as moclobemide are reported to have a relatively fast onset of action compared to other antidepressant drug classes,^[15] and have good long-term tolerability in terms of side effects.^[16]

Tolerance does not seem to occur; research has found that moclobemide retains its beneficial therapeutic properties in depression for at least a year.^[17]

• Unipolar depression. Moclobemide has demonstrated effectiveness and efficacy in the treatment and management of major depressive disorder,^[18] with both endogenous and non-endogenous depression responding; in addition moclobemide has a fast onset of action compared to other antidepressants and is significantly more tolerable than the tricyclic antidepressants.^[19] Due to a very good safety profile and very low incidence of side effects moclobemide is likely to have a high level of acceptability by individuals suffering from depression.^[20] Higher doses (>450 mg/day) may be more effective in severe depression, while patients treated with a lower dose tend to respond less well than those treated with tricyclic antidepressants.^[21]

Psychotic depression, unipolar endogenous depression, melancholic depression, retarded depression, agitated depression and neurotic depression all respond to moclobemide,^[22] as does atypical depression.^[23] Unipolar endogenous depression is reported to have the best response to moclobemide therapy.^[24][25] Individuals suffering from depression who are given moclobemide are twice as likely to improve on moclobemide than on placebo.^[26] A concern of antidepressant adverse effects is sexual dysfunction; however, moclobemide has actually been found to increase libido and also improve impaired erection, ejaculation and orgasm.^[27] Cardiovascular toxicity is a concern with antidepressants such as tricyclic antidepressants as well as the irreversible MAOIs; when cardiovascular toxicity is a concern, SSRIs or the reversible MAOIs such as moclobemide are an option as they lack or have a significantly reduced level of cardiovascular toxicity in terms of adverse effect as well as in overdose.^[28]

The effectiveness of moclobemide in agitated depression is equivalent to that of imipramine and sedative antidepressants such as amitriptyline, mianserin and maprotiline. The therapeutic response in agitated depressive individuals is similar to that seen in non-agitated depression; however, a past history of use of antidepressants reduces the chance of successful therapeutic response. The addition of a benzodiazepine to moclobemide therapy has not been found to be of benefit in this population group.^[29] Moclobemide causes less side effects than imipramine^[30][31] and it has better tolerability compared to TCAs.^[32][33]

• Bipolar depression. While not generally recommended as a monotherapy for bipolar depression (as with all antidepressants) in one clinical trial it appeared (although statistical significance at the p=0.05 was not reached) as though moclobemide was equally effective as imipramine at reducing depressive symptoms, but had a significantly lower risk of causing a manic switch.^[34] This is in line with recent findings that MAOIs as a class are superior to other antidepressants (in terms of both their relatively low rate of manic switching and their efficacy) in the treatment of bipolar depression.^[35]
• Dysthymia. moclobemide has been found to be effective in the treatment and management of this depressive disorder.^[36]
• Social phobia. Moclobemide has been found to be effective for the treatment of social anxiety disorder in both short and long-term placebo controlled clinical trials.^[37] Moclobemide is effective but not as effective as the irreversible MAOIs in the treatment of social phobia.^[38] Maximal benefits can take 8 – 12 weeks to manifest.^[39] There is a high risk of treatment failure if there is co-morbid alcohol use disorder, however.^[40] The Australian Medicines Handbook lists social phobia as an accepted but not a licensed indication.^[10] The use of moclobemide in the treatment of social anxiety disorder has given mixed results with a tendency of response at higher doses (>300 mg/d) compared with placebo.^[41]

• Smoking cessation. Moclobemide has been tested in heavy dependent smokers against placebo based on the theory that tobacco smoking could be a form of self-medicating of major depression,^[42] and moclobemide could therefore help increase abstinence rates due to moclobemide mimicking the MAO-A inhibiting effects of tobacco smoke. Moclobemide was administered for 3 months and then stopped; at 6 months follow-up it was found those who had taken moclobemide for 3 months had a much higher successful quit rate than those in the placebo group. However, at 12-month follow-up the difference between the placebo group and the moclobemide group was no longer significant.^[43]
• Panic disorder. Moclobemide is useful in the treatment and management of panic disorder.^[44] Panic disorder is mentioned as an accepted but unlicensed indication in the Australian Medicines Handbook.^[10]
• ADHD. Two small studies assessing the benefit of moclobemide in people with attention deficit disorder found that moclobemide produced favourable results.^[22]
• Fibromyalgia. moclobemide has been found to improve pain and functioning in this group of people.^[45]
• Migraine. Moclobemide has been reported to be effective in the treatment of migraine and chronic tension headache.^[46][47]

Similar to other MAOIs, reversible MAOIs such as moclobemide may also be effective in a range of other psychiatric disorders.^[22][48] Menopausal flushing may also respond to moclobemide.^[49] Moclobemide may also have benefit for some patients with Parkinson’s Disease by extending and enhancing the effects of l-dopa.^[50]

In efficacy studies for the treatment of major depressive disorder, moclobemide has been found to be significantly more effective than placebo, as effective as the tricyclic antidepressants (TCAs) and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and somewhat less effective than the older, irreversible MAOIs phenelzine and tranylcypromine. In terms of tolerability, however, moclobemide was found to be comparable to the SSRIs and better tolerated than the TCAs and older MAOIs.^[12] There is some evidence that moclobemide on its own or in combination with other antidepressants such as SSRIs is also effective for treatment resistant depression and that the combination can be administered without the development of serotonin syndrome; however, further research is needed before such a combination can be recommended.^[9][51] Follow-up studies show that ongoing use of antidepressants leads to continuing improvement in depression over time; and also have demonstrated that moclobemide retains its therapeutic efficacy as an antidepressant for at least a year. This long-term efficacy is equivalent to that seen with other antidepressant classes.^[14]

People on irreversible MAOIs have to discontinue these antidepressants two weeks before general anesthesia, however, the use of moclobemide due to its reversible nature, would allow such patients to possibly continue antidepressant therapy.^[52][53]

A dexamethasone suppression test (DST) and plasma and urine methoxyhydroxyphenylglycol (MHPG) test can be used to estimate who is likely to respond to moclobemide antidepressant therapy.^[54]

Pregnancy and lactation[edit]

The doses of moclobemide in breast milk are very low (0.06% of moclobemide being recovered in breast milk) and therefore it has been concluded that moclobemide is unlikely to have any adverse effect on a suckling baby.^[8]

Children[edit]

Use in children is not recommended as there is insufficient data to assess safety and efficacy in these patients.^[10][11]

Elderly[edit]

Reversible MAOIs such as moclobemide may have advantages in the treatment of depression associated with Alzheimer’s disease due to its effect on noradrenaline.^[55] Cognitive impairments have been found to improve in people with dementia when depression is treated with moclobemide.^[22] Due to its superior safety profile, moclobemide has been recommended as a first line agent for the treatment of depression in the elderly.^[56] Due to the side effect profile of moclobemide, it may be a better option for this sub group of people than other antidepressants.^[57] Research has found evidence that moclobemide may be able to counter anti-cholinergic (Scopolamine) induced cognitive impairments thus making moclobemide a good choice in the depression in the elderly and those with dementia.^[58]

Adverse effects[edit]

The incidence of adverse events is not correlated with age; however, adverse events occur more often in females than in males.^[59] Moclobemide is regarded as a generally safe antidepressant and due to its favorable side effect profile, it can be considered a first-line therapeutic antidepressant.^[60] Side effects of moclobemide are exceptionally low,^[20] with insomnia, headache and dizziness being the most commonly reported side effects in the initial stages of therapy with moclobemide.^[61] Moclobemide, even at high doses of 600 mg, does not impair the ability to drive a motor vehicle.^[8][62] The tolerability of moclobemide is similar in women and men and it is also well tolerated in the elderly.^[63] Moclobemide has been found to be superior to tricyclic and irreversible MAOI antidepressants in terms of side effects, as it does not cause anticholinergic, sedative or cardiovascular adverse effects^[9].^[62]

Unlike the irreversible MAOIs there is no evidence of liver toxicity with moclobemide.^[64] Moclobemide has a similar efficacy profile compared to other antidepressants while being superior to the classic MAOIs and the tricyclics in terms of tolerance and safety profile.^[65] Moclobemide has little effect on psychomotor functions.^[66] Other side effects include nausea, insomnia, tremor and lightheadedness; orthostatic hypotension (dizziness upon standing) is uncommon even among the elderly.^[12] Behavioural toxicity or other impairments relating to everyday living does not occur with moclobemide, except that in doses of 400 mg or higher peripheral reaction time may be impaired.^[67] Peripheral oedema has been associated with moclobemide.^[68]

Some of the side effects are transient and disappear within 2 weeks of treatment.^[69] Serious fatigue, headache, restlessness, nervousness and sleep disturbances have been described as side effects from moclobemide therapy.^[70] A paradoxical worsening of depression has been reported in some individuals in several studies,^[71] and reports of suicide or suicidal ideation have been reported as a rare adverse effect of moclobemide.^[72] Overall, antidepressants decrease the risk of suicide.^[73] Moclobemide is believed to have only small proconvulsant effects;^[74] however, rarely seizures may occur.^[75] Hypertension has been reported to occur very rarely with moclobemide therapy.^[12]

Moclobemide is relatively well tolerated. The following are the potential adverse effects and their respective incidences:^[13][76]

Common (>1% incidence) adverse effects

• Nausea
• Dry mouth
• Constipation
• Diarrhoea
• Insomnia
• Dizziness
• Anxiety
• Restlessness

Uncommon/Rare (<1%) adverse effects

Contraindications[edit]

Avoid use in:^[10]

• Confusional states
• Bipolar disorder (although it seems less likely than imipramine to cause a manic switch^[34])
• Phaeochromocytoma

and caution is recommended in:^[11]

• Agitated/excited patients
• Thyrotoxicosis

Interactions[edit]

Drug

Moclobemide has fewer interactions than irreversible MAOIs. Cimetidine however, causes a significant rise in moclobemide levels and therefore if the combination is used, lower doses of moclobemide have been recommended.^[77] There is little increase in the effects of alcohol when combined with moclobemide^[77] and, in fact, moclobemide causes a reduction in alcohol-related impairments.^[66] Moclobemide also interacts with pethidine/meperidine,^[78] and dextropropoxyphene.^[65] Ephedrine in combination with moclobemide increases the risk of cardiovascular adverse effects.^[79] Moclobemide is also likely to interact with warfarin.^[80]
The combination of moclobemide with prescription or over the counter sympathomimetic drugs is not recommended due to the potential of significant drug interactions.^[81]

Serotonin syndrome has been reported when moclobemide has been taken in combination with other serotonin enhancing drugs; however, due to moclobemide’s reversible MAO inhibition, serotonin syndrome is significantly less likely to occur with moclobemide than with older irreversible MAOIs.^[10][82][83] Serotonin syndrome has been reported when trazodone was abruptly replaced with moclobemide.^[84] Taking at the same time or starting moclobemide too soon after discontinuing clomipramine or serotonin reuptake inhibitors such as SSRIs may result in the development of a serotonin syndrome.^[65][85] SNRIs such as venlafaxine in combination with moclobemide have also been associated with serotonin syndrome.^[86] Cimetidine causes a doubling of the blood plasma levels of moclobemide.^[8] Blood plasma levels of trimipramine and maprotiline and possibly other tricyclic antidepressants increase when used in combination with moclobemide and may require dosage adjustments if the combination is used for treatment resistant depression.^[87] The elimination of zolmitriptan is reduced by moclobemide and if the combination is used, a dosage reduction of zolmitriptan is recommended.^[88] Moclobemide reduces the metabolism of dextromethorphan.^[89] Moclobemide may decrease metabolism of diazepam, omeprazole, proguanil, propranolol and others due to inhibition of CYP2C19.^[90]

Dietary

Irreversible MAOIs can cause unpleasant and occasionally dangerous side effects such as a hypertensive crises after intake of food or drink containing indirectly acting sympathomimetic amines such as tyramine. This is sometimes referred to as the ‘cheese effect’. These side effects are due to irreversible inhibition of MAO in the gut and vasomotor neurones. However, the reversible MAOI antidepressants such as moclobemide have a very different side effect profile in this regard.^[8] The reversible binding to MAO-A by moclobemide allows amines such as tyramine to displace moclobemide from MAO-A allowing its metabolism and removing the risk of a hypertensive crisis that occurs with irreversible MAO inhibition.^[91] Of 2300 people in multiple clinical trials who were treated with moclobemide in doses up to 600 mg with no dietary restrictions, none experienced a tyramine-mediated hypertensive reaction.^[63] As the pressor effect of moclobemide is so low, dietary restrictions are not necessary in people eating a normal diet, in contrast to irreversible MAOIs.^[9] However, some rare cheeses that have a high tyramine level may possibly cause a pressor effect and require caution.^[92] The potentiation of the pressor effect of tyramine by moclobemide is only one seventh to one tenth of that of irreversible MAOIs.^[93] In order to minimize this potentiation, postprandial administration (taken after meals) of moclobemide is recommended.^[8] The combined use of moclobemide and selegiline requires dietary restrictions as the combination can lead to increased sensitivity to the pressor effect of foods containing tyramine.^[94]

While moclobemide or the irreversible MAO-B selective inhibitor selegiline taken alone has very little pressor effect, and requires no dietary restriction, the combination of selegiline with moclobemide leads to a significant enhancement of the pressor effect and such a combination requires dietary restriction of foods containing high amounts of tyramine.^[95] The combination of moclobemide and a reversible MAO-B inhibitor requires tyramine dietary restrictions.^[96]

Overdose[edit]

Moclobemide is considered to be less toxic in overdose compared to older antidepressants, such as the tricyclic antidepressants and the irreversible and non-selective MAOIs,^[9] making it a safer antidepressant in the elderly or people with physical disorders.^[62] Of 18 people who overdosed on moclobemide during clinical trials, all recovered fully and moclobemide was judged to be safe for inpatient as well as outpatient use.^[97] Intoxications with moclobemide as single agent are usually mild; however, when combined with tricyclic or SSRI antidepressants the overdose is much more toxic and potentially fatal.^[98][99] Moclobemide, is preferred by doctors for patients who are at risk of suicide, due to moclobemide’s low toxicity in overdose.^[100] Patients with mixed intoxications (e.g. with other CNS active drugs) may show severe or life-threatening symptoms and should be hospitalized. Treatment is largely symptomatic and should be aimed at maintenance of the vital functions.

Withdrawal and tolerance[edit]

Withdrawal symptoms appear to be very rare with moclobemide compared to other antidepressants^{[citation needed]}; a single report of relatively mild flu-like symptoms persisting for 7 days after rapid reduction of high dose moclobemide therapy has been reported in one patient.^[101] Withdrawal of moclobemide causes a rebound in REM sleep.^[8]

Moclobemide does not seem to prevent withdrawal symptoms from serotonin reuptake inhibitors.^[102]

Discontinuation of moclobemide is recommended to be done gradually to minimise side effects (e.g. rapid return of condition being treated and/or the appearance of withdrawal symptoms). Tolerance to the therapeutic effects has been reported in a small number of users of MAOIs including moclobemide.^[14]

Pharmacology[edit]

Moclobemide is a benzamide,^[12] derivative of morpholine,^[103] which acts pharmacologically as a selective, reversible inhibitor of monoamine oxidase-A (RIMA),^[9] a type of monoamine oxidase inhibitor (MAOI), and increases levels of norepinephrine (noradrenaline), dopamine, and especially serotonin^[104][105] in neuronal cells as well as in synaptic vesicles; extracellular levels also increase which results in increased monoamine receptor stimulation and suppression of REM sleep, down regulation of Beta-3 adrenergic receptors. Moclobemide’s primary action is to disable MAO-A enzymes from decomposing norepinephrine, serotonin, and dopamine which results in a rising level of these neurotransmitters. Although it has been estimated that a single 300 mg dose of Moclobemide inhibits 80% of monoamine oxidase-A (MAO-A) and 20-30% of MAO-B,^[106] studies evaluating brain occupancy of MAO-A enzymes have shown dosages of 600 mg to only inhibit 74% of MAO-A enzymes^[107] and dosages in the 900-1200 mg range to inhibit slightly less MAO-A than Phenelzine (Nardil) at 45-60 mg;^[108] subsequently, it is highly plausible that reports of lower efficacy^[109] could be largely or entirely the consequence of conservative dosage guidelines rather than the pharmacological properties of the drug. Previously, it was widely reported that both MAO-A and MAO-B enzymes were responsible for the metabolism of dopamine; however, new research suggests that MAO-B enzymes are involved in the generation of GABA and not the degradation of dopamine.^[110] There is also some evidence of moclobemide possessing neuroprotective properties in rodent models.^[8] There is no cumulative effect of moclobemide centrally when taken long-term.^[8] With long-term use of moclobemide, there is a significant down-regulation of B-adrenoceptors.^[8] Single or repeated dosing with 100–300 mg of moclobemide leads to a reduction in deaminated metabolites of amines such as 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, 3,4-dihydroxyphenylethylglycol as well as 5-HIAA. Excretion of homovanillic acid and vanillylmandelic acid via urine is also reduced. There is also a temporary increase in prolactin during initial intake of 100–300 mg of moclobemide.^[8] L-dihydroxyphenylalanine is also reduced.^[111] Inhibition of the serotonin metabolite is less pronounced than the norepinephrine metabolite which suggests there are other major metabolic pathways for serotonin other than MAO-A.^[112]

It has been described as a ‘slow binding inhibitor’, whereby conformational changes to either moclobemide or the enzyme to MAO-A slowly form a more tightly bound complex, resulting in the non-competitive MAO inhibition by moclobemide.^[8] With three times daily dosing the inhibition on MAO-A was relatively constant with moclobemide.^[113] The MAO inhibition of moclobemide lasts about 8–10 hours and wears off completely by 24 hours after dosing.^[8][105] The inhibition of MAO-A by moclobemide is 10 times more potent than the irreversible MAOI phenelzine and approximately equivalent to tranylcypromine and isocarboxazid.^[8]

Moclobemide increases levels of extracellular monoamines and decreases levels of their metabolites in rat brains; tolerance to these effects does not seem to occur with chronic use of moclobemide. Moclobemide lacks anticholinergic effects and cognitive impairments can be improved by moclobemide.^[114] Moclobemide suppresses the unstimulated release of certain proinflammatory cytokines which are believed to be involved in the pathophysiology of major depression and stimulates the release of anti-inflammatory cytokines.^[115] Long-term treatment with moclobemide leads to an increase in cyclic adenosine monophosphate (cAMP) binding to cAMP-dependent protein kinase (PKA).^[116]

Moclobemide is chemically unrelated to irreversible MAOI antidepressants and only has a very weak pressor effect of orally administered tyramine.^[117] In humans, the n-oxide metabolites of moclobemide and moclobemide itself are the compounds that produce most of the inhibition of MAO-A; other metabolites are significantly less potent than the parent compound.^[8]

In healthy people moclobemide has a relatively small suppressing effect on REM sleep; in contrast, depressed people who have been treated with moclobemide, progressively show improved sleep over a 4-week period, with an increase in stage 2 non-rapid eye movement (NREM) sleep and rapid eye movement (REM) sleep.^[8] There have been conflicting findings with regard to moclobemide altering cortisol levels and whether moclobemide increases growth hormone levels.^[8] Testosterone levels increase significantly with long-term use of moclobemide in depressed males.^[118]

Moclobemide also has neuroprotective properties in its demonstrated anti-hypoxia or anti-ischemia effects; there is a possibility that moclobemide may possess similar neuro-rescuing properties, similar to selegiline, however, research is required to determine this.^[8] Moclobemide has also been demonstrated in a single dose research study to possess antinociceptive properties.^[119]

Platelet MAO is of the MAO-B and this is inhibited only to a small degree in humans; the inhibition is due to low levels of metabolites of moclobemide that have MAO-B inhibiting properties.^[120] Moclobemide has been reported to be a mixed MAO-A/MAO-B inhibitor in rats but in man, it has been reported to be a pure MAO-A inhibitor,^[121] blocking the decomposition of norepinephrine, serotonin and, to a lesser extent, dopamine. No reuptake inhibition of any of the neurotransmitters occurs. The pharmacodynamic action encompasses activation, elevation of mood, and improvement of symptoms like dysphoria, fatigue, and difficulties in concentration. The duration and quality of sleep may be improved. In the treatment of depression the antidepressant effect often becomes evident in the first week of therapy (earlier than typically noted with TCAs/SSRIs).

MAO inhibition returns completely back to normal after 24 hours, which allows for changing to another antidepressant within 24 hours of the last dose taken of moclobemide.^[8]

Pharmacokinetics[edit]

In humans moclobemide is rapidly and almost completely absorbed and totally metabolised via the liver.^[122] Peak plasma levels occur 0.3 to 2 hours after oral administration. The bioavailability increases during the first week of therapy from 60% to 80% and more. The elimination half-life is around 2 hours.^[8][123] It is moderately bound to plasma proteins, especially albumin.^[8] However, the short disposition half life somewhat increases after repeated dosing; moclobemide has an intermediate elimination half life for systemic clearance and an intermediate volume of distribution.^[122] Despite its short half-life the pharmacodynamic action of a single dose persists for approximately 16 hours. The drug is almost completely metabolized in the liver; it is a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2D6 and CYP1A2.^[124] Less than 1 percent of the drug is excreted unchanged; 92 percent of the metabolised drug is excreted within the first 12 hours.^[6] The main metabolites are the N-oxide Ro 12-5637 formed via morpholine N-oxidation and lactam derivative Ro 12-8095 formed via morpholine C-oxidation;^[125][126] active metabolites are found only in trace amounts. The unchanged drug (less than 1%) as well as the metabolites are excreted renally (in urine). The main degradation pathway of moclobemide is oxidation.^[127] About 44 percent of the drug is lost due to the first pass effect through the liver.^[128] Age and renal function do not affect the pharmacokinetics of moclobemide. However, patients with significantly reduced liver function require dose reductions due to the significant slowing of metabolism of moclobemide.^[129] Food slows the absorption but does not affect the bioavailability of moclobemide.^[8]

Steady state concentrations are established after one week.^[122] It has been suggested that changes in dose should not be made with a gap of less than a week.^[4] Moclobemide has good penetration across the blood brain barrier with peak plasma levels within the central nervous system occurring 2 hours after administration.^[130]

Animal toxicology[edit]

• Acute toxicity: The oral LD₅₀ values in mouse and rat are quite high, indicating a wide therapeutic index. LD₅₀ for mice is 730 mg/kg and for rats 1,300 mg/kg. In dogs doses in excess of 300 mg/kg led to vomiting, salivation, ataxia, and drowsiness.
• Chronic toxicity: In an 18-months-study in rats with 10 mg/kg no signs of chronic toxicity were noted, with 50 mg/kg and 250 mg/kg only a slight loss of weight, and with 250 mg/kg mildly elevated Alkaline phosphatase and Gamma-GT. Studies in dogs revealed no toxicity relevant for humans. No evidence for a possible hepatic or cardiovascular toxicity was found.

History[edit]

Irreversible MAOI antidepressants were discovered accidentally in the 1950s but their popularity declined as their toxicity especially their dangerous food interactions became apparent and rival tricyclic antidepressants were discovered. Reversible MAOIs were developed in the hope that they would exert efficacy in depressive disorders but with less of the toxicity of the older irreversible compounds; moclobemide’s discovery and marketing brought the renewed interest in MAOIs due to an absence of dangerous tyramine food interactions and potent antidepressant effects.^[16][131] In 1992 moclobemide was launched onto the world markets.^[132] Moclobemide was the first reversible MAO-A inhibitor to be widely marketed.^[133] Moclobemide as well as other newer antidepressants such as the SSRIs led to changes in prescribing patterns and broadened the treatment options for the management of depressive disorders.^[134]

When moclobemide was discovered in 1972 in Switzerland,^[12] it was first hypothesized as being an antilipaemic or antibiotic, but the screenings were negative. The search for its antidepressant qualities, based on anticholinergic tests, also proved negative and moclobemide was then suspected of being an antipsychotic before its specific and reversible MAO-A inhibition qualities were detected. After the establishment of its lack of relevant interference with tyramine pressure response, clinical trials were launched in 1977 and further trials confirmed the broad antidepressant activity of RIMAs.^[135] It was first approved in the UK and Europe as the first reversible and selective inhibitor of MAO-A and is now approved in over 50 countries worldwide.^[12] Subsequent research found that moclobemide is well tolerated in elderly patients^[136] and far superior to tricyclic antidepressants in terms of side effects, tolerability and overdose. With regard to effectiveness in the treatment of depression, moclobemide was determined to be as effective as all major antidepressant drug classes. There is no need for dietary restrictions in contrast to people on irreversible MAOIs and apart from an important interaction with other serotonergic enhancing agents such as SSRIs and pethidine, there are few serious drug interactions and because of these benefits, moclobemide became regarded as a beneficial addition to medical ‘prescribing arsenal’.^[83][137] Additionally moclobemide was found, unlike most other antidepressants on the market, to actually improve all aspects of sexual function.^[138] It is the only reversible MAOI in use in clinical practice.^[8] The fact that moclobemide’s pharmacokinetic properties are unaltered by age, that cognition is improved in the elderly, and moclobemide has low potential for food and drug interactions opened up a new avenue for the treatment of major depressive disorder.^[8] Due to a lack of financial incentive, such as the costs of conducting the necessary trials to gain approval, moclobemide is unavailable in the USA pharmaceutical market.^[12] In 2016 moclobemide was discontinued in Brazil for commercial reasons.^[139]

Society and culture[edit]

Brands[edit]

It is sold under many trade names worldwide.^[140]

See also[edit]

• Brofaromine

References[edit]

Further reading[edit]

• Scientific Information on Aurorix (German)
• PubChem Substance Summary: Moclobemide National Center for Biotechnology Information.

Бринтелликс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003422

Торговое название:

Бринтелликс

Международное непатентованное название:

вортиоксетин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

Активное вещество — вортиоксетина гидробромид 6,355 мг / 12,710 мг/ 19,065 мг/ 25,420 мг, что эквивалентно 5 мг / 10 мг / 15 мг /20 мг вортиоксетина.
Вспомогательные вещества — маннитол 110,645 мг/ 104,29 мг/ 97,935 мг/ 91,58 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,5 мг/ 22,5 мг/ 22,5 мг/ 22,5 мг, гипролоза 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг/ 4,5 мг, магния стеарат 1,5 мг/ 1,5 мг/ 1,5 мг/ 1,5 мг.
Пленочная оболочка:
для таблеток 5 мг — Опадрай розовый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,375 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,032 мг);
для таблеток 10 мг — Опадрай желтый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,350 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,056 мг);
для таблеток 15 мг — Опадрай оранжевый 4,5 мг (гипромеллоза 2,813 мг, титана диоксид (Е171) 1,294 мг, макрогол 400 0,281 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,101 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,011 мг);
для таблеток 20 мг — Опадрай красный 3,0 мг (гипромеллоза 1,875 мг, титана диоксид (Е171) 0,449 мг, макрогол 400 0,188 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,488 мг).

Описание:

5 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «5» на другой.
10 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «10» на другой.
15 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «15» на другой.
20 мг: таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневато-красного цвета, с тиснением «TL» на одной стороне и «20» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

антидепрессант.

Код АТХ:

N06AX26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-HT₃, 5-HT₇ и 5-HT_1D рецепторов, частичного агониста 5-HT_1B рецепторов и полного агониста 5-HT _1A рецепторов, а также ингибирует 5-HT транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего, серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемые в исследованиях на животных. Однако, поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-HT (с использованием лигандов ¹¹C-MADAM или ¹¹C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-HT, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% на дозе 5 мг/сут, 65% на дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых, плацебо-контролируемых, 6/8-недельных, в фиксированных дозах исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых пациентов). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована, по крайней мере, в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение, как минимум, на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 неделях в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований отличия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (p=0,007); -3,6 балла (p<0,001); -4,6 балла (p<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (p<0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5 — 20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном, двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия
Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного-слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 недели (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (p=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2,0; это означает, что риск рецидива был в два раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты
В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 8-недельном, в фиксированной дозе исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или с депрессией и высоким уровнем тревоги
Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале HAM-A ≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6 и 8 варьировало от 2,8 до 7,3 баллов и от 3,6 до 7,3 баллов соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.
Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние вортиоксетина на Тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели)
Эффективность вортиоксетина (в дозе 5-20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.

Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на Тест замены цифровых символов (DSST) по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р < 0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р < 0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью Оценки качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA). Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8,0 баллов для вортиоксетина против 5,1 баллов для плацебо (р = 0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки субъективного дефицита, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью опросника для оценки когнитивного и физического функционирования, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимость и безопасность
Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочное действие».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6-12 недель), так и после долгосрочной (24-64 недели) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией, (TESD) и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5-15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27,0)).

В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений или артериальное давление.

Вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях.

У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.

Фармакокинетика
Всасывание
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 — 11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя максимальная плазменная концентрация (Cmax) составляет 9-33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение
Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98-99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация
Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.
В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом P-гликопротеина.
Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Выведение
Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность/нелинейность
Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5-60 мг/сут).
В соответствии с периодом полувыведения на основании AUC_o-24ч после многократных доз 5-20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Cmax и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Cmax снижались на 13% и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (критерии Чайлд-Пью A или B; n=8 в группе) изменения фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Типы генов изофермента CYP2D6
Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные по доклинической безопасности
В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).

Изменения почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.

Вортиоксетин не оказывал генотоксического действия в стандартной батарее тестов in vitro и in vivo.

На основании результатов стандартных двухлетних исследований канцерогенности у мышей или крыс вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей.

Вортиоксетин не оказывал влияния на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.

В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсического воздействия на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных.

Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как СБТ-вещество (стойкое, подверженное биоаккумуляции и токсичное; риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.

Показания к применению

Бринтелликс показан для лечения больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата.
Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или с селективными ингибиторами МАО А (см. раздел «Взаимодейтвие с другими лекарственными средствами»).
Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность вортиоксетина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (< 24 часов) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина) возможный риск не может быть исключен.

Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины.

Кормление грудью
Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также проникает в грудное молоко у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.

Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержания от применения Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Фертильность
Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияния на фертильность, качество спермы или способность к спариванию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалось.

С осторожностью:

тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО B (селегилином, разагилином); серотонинергическими лекарственными препаратами; препаратами, снижающими порог судорожной готовности; литием, триптофаном; лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный; пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию; препаратами, способными вызвать гипонатриемию; электросудорожная терапия; пожилой возраст.

Способ применения и дозы

Режим дозирования
Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликса у взрослых пациентов младше 65 лет составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 20 мг вортиоксетина один раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг вортиоксетина один раз в сутки.

После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения
Пациенты, получающие лечение препаратом Бринтелликс, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов ≥ 65 лет в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу Бринтелликса 5 мг однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов ≥ 65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, так как данные о применении препарата у этой группы пациентов ограничены (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы цитохрома P450
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться снижение дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, бупропионом, хинидином, флуоксетином, пароксетином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Индукторы цитохрома P450
В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии индукторами цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети и подростки (младше 18 лет)
Безопасность и эффективность препарата Бринтелликс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данных по этой группе пациентов нет (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения
Бринтелликс предназначен для приема внутрь. Покрытые пленочной оболочкой таблетки можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Побочное действие

Сводная характеристика профиля безопасности
Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота. Нежелательные реакции обычно были слабо или умеренно выраженными и отмечались лишь на протяжении первых двух недель лечения. Нежелательные реакции обычно носили временный характер и, в общем, не являлись причиной отмены препарата. Нежелательные побочные реакции со стороны желудочнокишечного тракта, такие как тошнота, чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин.

Список нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Класс системы органов	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения психики	Часто	Необычные сновидения
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головокружение
Частота неизвестна	Серотониновый синдром
Нарушения со стороны сосудов	Нечасто	Приливы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, запор, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, в том числе генерализованный зуд
Нечасто	Ночные поты

Описание отдельных нежелательных реакций
Пожилые пациенты
Для доз вортиоксетина 10 мг и выше один раз в сутки уровень выбывания из исследований был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет.
Для доз вортиоксетина 20 мг один раз в сутки случаи возникновения тошноты и запоров был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (42% и 15%, соответственно) по сравнению с пациентами < 65 лет (27% и 4%, соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Сексуальная дисфункция
В клинических исследованиях сексуальная дисфункция оценивалась c использованием ASEX (Аризонская шкала сексуальной функции). Дозы от 5 до 15 мг не демонстрировали отличия от плацебо. Однако прием дозы вортиоксетина 20 мг ассоциировался с повышением частоты возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Класс-специфический эффект
Эпидемиологические исследования преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше показали существование повышенного риска костных переломов у пациентов, принимающих лекарственные препараты, относящиеся к соответствующим фармакологическим классам антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА). Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен, также как неизвестно относится ли этот риск к приему вортиоксетина.

Передозировка

В настоящее время имеется лишь ограниченный опыт по передозировке вортиоксетина.

Симптомы
Прием внутрь вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы.

Лечение
В случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени, главным образом, за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Возможное влияние других препаратов на фармакологическое действие вортиоксетина
Необратимые неселективные ингибиторы МАО
Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее, чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ингибиторов МАО. Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ингибиторов МАО (см. раздел «Противопоказания»).

Обратимые селективные ингибиторы МАО А (моклобемид)
Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ингибиторами МАО А, такими, как моклобемид, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линезолид)
Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, таким, как антибиотик линезолид, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Необратимые селективные ингибиторы МАО B (селегилин, разагилин)
Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО B ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ингибиторов МАО A, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО B, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Серотонинергические препараты
Одновременное применение вортиоксетина и других лекарственных средств с серотонинергическим эффектом (например, трамадола, суматриптана и других триптанов) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).

Зверобой продырявленный
Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром (см. раздел «Особые указания»).

Препараты, снижающие порог судорожной готовности
Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например, антидепрессантами (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН), нейролептиками (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохином, бупропионом, трамадолом), должно осуществляться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

ЭСТ (электросудорожная терапия)
В настоящее время клинический опыт одновременного применения вортиоксетина и ЭСТ отсутствует, поэтому при таком применении следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы изофермента CYP2D6
В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина (AUC) возросла в 2,3 раза. Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9
Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и P-гликопротеина) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1,3 и 1,5 раза соответственно. Коррекции дозы не требуется.

Взаимодействия у пациентов со слабой активностью изофермента CYP2D6
Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многими ингибиторами протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 (см. раздел «Фармакологические свойства») не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента CYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменяло фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

Индукторы цитохрома P450
При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома P450 широкого спектра (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Алкоголь
При одновременном приеме однократных доз вортиоксетина (20 мг и 40 мг) и этанола (0,6 г/кг) здоровыми субъектами не наблюдалось изменений фармакокинетики вортиоксетина или этанола и значительных нарушений когнитивных функций в сравнении с плацебо. Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота
Многократное введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут не изменяло фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов.

Возможное влияние вортиоксетина на фармакологическое действие других препаратов
Антикоагулянты и антиагреганты
Не наблюдалось значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на параметры протромбина, международное нормализованное отношение (МНО) или соотношение R-R-/S-варфарина в плазме крови при одновременном применении многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых субъектов. Также не наблюдалось значимого ингибирующего влияния вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов и фармакокинетику ацетилсалициловой и салициловой кислоты в сравнении с плацебо при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут после многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов. Тем не менее, как и в случае применения других серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность при одновременном применении вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов или антиагрегантов из-за потенциального риска возникновения кровотечений, вызванных фармакодинамическим взаимодействием (см. раздел «Особые указания»).

Субстраты цитохрома P450
Исследования in vitro не выявили у вортиоксетина способности ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома P450 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После применения многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов не было обнаружено его ингибирующего влияния на активность изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан).

Фармакодинамических взаимодействий также не наблюдалось. Не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при применении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на уровень половых гормонов после его применения совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).

Литий, триптофан
У здоровых субъектов не было выявлено каких-либо клинически значимых изменений при одновременном применении лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны случаи усиления действия серотонинергических антидепрессантов при одновременном применении с литием или триптофаном, применение вортиоксетина в комбинации с этими препаратами должно осуществляться с осторожностью.

Особые указания

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Бринтелликс не рекомендуется применять для терапии депрессий у пациентов, не достигших 18 лет, поскольку безопасность и эффективность вортиоксетина у этой возрастной группы не была установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения) по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Судорожные припадки
Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому Бринтелликс необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром
Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) являются потенциально опасными для жизни состояниями и могут возникнуть на фоне применения препарата Бринтелликс. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ИМАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Симптомы серотонинового синдрома включают в себя изменения психического состояния (например, ажитацию, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нервно-мышечные отклонения (например, гиперрефлексию, расстройства координации) и/или желудочнокишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию Бринтелликсом и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания
Бринтелликс следует применять с осторожностью у пациентов с эпизодами мании/гипомании в анамнезе. Препарат следует отменить при развитии маниакального состояния.

Закрытоугольная глаукома
Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в том числе и Бринтелликса, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Кровотечение
На фоне применения серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН) были отмечены редкие случаи возникновения геморрагических нарушений, таких, как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Препарат рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловую кислоту) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), а также у пациентов с известной склонностью к кровотечениям/нарушениями свертываемости.

Гипонатриемия
На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН) сообщалось о редких случаях возникновения гипонатриемии, вероятно вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина у пациентов из групп высокого риска, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом печени или пациенты, одновременно получающие терапию препаратами, которые могут вызывать гипонатриемию.

Следует по возможности отменить Бринтелликс у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Пожилые пациенты
Данные о применения Бринтелликса у пожилых пациентов с большим депрессивным эпизодом ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при терапии пациентов ≥ 65 лет с использованием доз вортиоксетина выше 10 мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Нарушения функции почек
Существуют лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушения функции печени
Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Бринтелликс не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Тем не менее, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг.
По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из ПВХ /ПВДХ и фольги алюминиевой. 1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступных для детей местах.

Срок годности

4 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

Х. Лундбек А/О, Дания

Производитель:

Х. Лундбек А/О
Оттилиавай 9,
ДК-2500 Вальбю,
Копенгаген, Дания

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей:

Представительство компании «Лундбек Экспорт А/С»
2-й Крутицкий переулок, д. 18, стр. 1
Москва, 109044

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

• Состав и форма выпуска
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка

Состав и форма выпуска

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит моклобемида 150 или 300 мг, в блистере 10 шт., в коробке 3 блистера.

Фармакологическое действие

Обратимо ингибирует МАО А, тормозит метаболизм норадреналина, дофамина, серотонина, что приводит к повышению внеклеточных концентраций этих нейромедиаторов.

Фармакодинамика

Улучшает настроение и психомоторную активность, ослабляет симптомы депрессии — дисфорию, нервное истощение, заторможенность, неспособность концентрировать внимание, купирует симптомы социофобий.

Показания к применению

Депрессивные синдромы, социофобия.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, острое нарушение сознания, детский возраст, одновременный прием селегилина.

Применение при беременности и детям

Противопоказано.

Побочные действия

Расстройство сна, ажитация, тревога, раздражительность, головокружение, головная боль, парестезии, расстройство зрения, сухость во рту, желудочно-кишечные нарушения, кожные реакции, признаки спутанности сознания (быстро исчезают после отмены препарата).

Лекарственное взаимодействие

Усиливает и удлиняет эффект симпатомиметиков и, возможно, опиатов. Увеличивает вероятность развития побочных реакций со стороны ЦНС при сочетании с петидином, кломипрамином, декстрометорфаном. Циметидин замедляет биотрансформацию.

Дозировка

Внутрь, после еды. Депрессии: по 300-600 мг за 2-3 приема, начальная суточная доза — 300 мг, при тяжелых депрессиях может быть увеличена до 600 мг. Повышение дозы производится не ранее чем через 1 нед после начала лечения. При получении клинического эффекта дозу снижают. Социофобии: по 600 мг в сутки в 2 приема, начальная доза — 300 мг в сутки, с 4 дня дозу увеличивают до 600 мг в сутки. Прием по 300 мг в сутки более 3 дней не рекомендуется.