Атеросклероз и его неизбежный спутник тромбоз с частичной или полной закупоркой артерии с последующим нарушением кровообращения жизненно важных органов являются основной причиной высокой сердечно-сосудистой смертности в большинстве стран мира. Ведущее направление в современной кардиологии — воздействие на процесс атеросклеротического поражения сосудистой стенки через модификацию факторов риска его развития [1]. Это в первую очередь относится к устранению повышенного артериального давления (АД), дислипидемии, курения, сахарного диабета [2, 3, 4]. Ситуация существенно ухудшается при наличии нескольких факторов риска у одного больного. Таких пациентов относят к группе лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Особенно часто больные с несколькими факторами риска встречаются среди лиц с артериальной гипертонией (АГ). Поэтому не случайно такие больные стали объектом сразу нескольких крупномасштабных исследований (INSIGHT, VALUE и др.), проведенных в поисках наиболее оптимальной тактики их ведения.
Международное исследование нифедипина ГИТС (осмо-адалат), цель которого — лечение АГ (INSIGHT), является первым из завершенных крупных исследований, проведенных исключительно среди больных АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [5]. Следовательно, результаты этого исследования имеют важное практическое значение для лечения АГ у одной из наиболее угрожаемых групп пациентов.
В это контролируемое исследование с использованием двойного слепого метода был включен 6321 больной с АГ (АД равно или более 150/95 мм рт. ст.) с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.). Больные в возрасте от 55 до 80 лет рандомизировались в группы, получавшие либо антагонист кальция нифедипин в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС), либо ко-амилозид (комбинация гидрохлортиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Выбор диуретика как препарата сравнения был связан с тем, что эта группа препаратов, по данным проведенных ранее исследований, уменьшала частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [6]. Если целевого снижения АД достичь не удавалось (падение менее чем на 20/10 мм рт. ст. или оставалось выше 140/90 мм рт. ст.), то добавляли другие антигипертензивные препараты. Первичной целью этого 4-летнего проекта было выяснение частоты таких исходов заболевания, как сердечно- и церебрососудистая смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт.
Нифедипин ГИТС однократно в сутки и ко-амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечно- и церебрососудистых осложнений. Первичный исход встречался с одинаковой частотой в группах больных, принимавших нифедипин ГИТС (6,3%) и ко-амилозид (5,8%). Отмечено небольшое превышение (8%) выпавших из исследования больных, входивших в группу нифедипина, однако метаболические осложнения и серьезные побочных эффекты чаще возникали в группе диуретической терапии. Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность (суммарный итог первичных и конечных точек) составили 12,1% в группе антагониста кальция и 12,5% в группе диуретика (различие недостоверно). Но этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска (использование модели Фрамингамского исследования для не проходивших курс лечения больных), что указывает на явные выгоды от терапии, в том числе антагонистом кальция осмо-адалатом. Кроме того, исследование впервые продемонстрировало уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных, прошедших курс лечения нифедипином ГИТС, по сравнению с пациентами, получавшими диуретик [5].
Анализ отдельных групп в исследовании INSIGHT показал, что отдаленные эффекты нифедипина ГИТС при длительном применении распространяются и на больных с сахарным диабетом. Более того, у больных, получавших лечение нифедипином ГИТС, значительно меньшей оказалась вероятность развития новых случаев сахарного диабета: 4,3% против 5,6% в группе диуретика (р<0,001) [5]). Это обстоятельство особенно важно, поскольку при анализе одной из крупных терапевтических программ обнаружилось, что риск сердечно-сосудистых осложнений существенно возрастал в группе больных АГ, у которых повышение уровня сахара более 7,75 ммоль/л было впервые зафиксировано в период лечения диуретиками [7].
 |
| Рисунок 1. Скорость прогрессирования интимы медиа |
Два фрагмента исследования INSIGHT позволяют получить важную информацию относительно конкретных механизмов уменьшения сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения нифедипином ГИТС [8, 9]. Несмотря на различие использованных методов и изучаемых исходов, в обоих фрагментах исследования INSIGHT выяснялся один вопрос: имеется ли различие между нифедипином ГИТС и диуретической терапией в плане влияния на прогрессирование атеросклероза у гипертензивных больных с высоким риском осложнений? В одном из фрагментов исследования [8] по результатам определения показателя толщины интимы медиа (ТИМ, р = 0,002) сонных артерий ультразвуковым методом было показано, что нифедипин ГИТС значительно замедлил прогрессирование атеросклероза по сравнению с группой ко-амилозида (рис. 1). В другой части исследования INSIGHT [9] у больных на фоне лечения нифедипином ГИТС отмечалось более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 40%) по сравнению с группой диуретической терапии (показатель увеличился на 78%, р = 0,02; рис. 2). Установлено, что и показатель ТИМ сонной артерии, и коронарная кальцификация являются маркерами прогрессирования атеросклероза [10, 11]. Следовательно, оба фрагмента подтверждают тот факт, что нифедипин ГИТС оказывает достоверно более выраженное антиатеросклеротическое воздействие, чем диуретики.
| |
| Рисунок 2. Влияние нифедипина ГИТС на прогрессирование кальциевого индекса коронарных артерий при АГ |
На основании этих результатов правильно было бы поднять по крайней мере один важный вопрос: почему не оказалось различий между антагонистом кальция и диуретической терапией в плане влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в то время как нифедипин ГИТС явно продемонстрировал более выраженное антиатеросклеротическое действие? Тут можно предположить несколько вполне вероятных объяснений: различия в ТИМ и коронарной кальцификации недостаточно велики, чтобы оказаться клинически значимыми; различия были случайными (эта ситуация маловероятна, если принять во внимание высокий уровень значимости и одинаковый результат в обоих фрагментах); разница эффектов воздействия нифедипина ГИТС и ко-амилозида на динамику показателя ТИМ сонной артерии и коронарной кальцификации была клинически значимой, однако продолжительность исследования INSIGHT (4 года) не дала возможности определить различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений. Последнее объяснение представляется особенно вероятным в случае начальных изменений сосудистой стенки, выявленных по ТИМ. Изменения ТИМ, наблюдаемые в течение короткого промежутка времени, имеют значительно меньшую диагностическую ценность [8].
Новые данные, полученные в ходе реализации дополнительных проектов, относящихся к основному исследованию INSIGHT и посвященных антиатеросклеротическим свойствам нифедипина ГИТС, имеют серьезную экспериментальную базу [12] и подтверждаются результатами ранее проведенных контролируемых исследований [13]. Нельзя не отметить и тот факт, что близкие по своей направленности данные об антиатеросклеротических свойствах класса антагонистов кальция были недавно получены в ходе других клинических исследований — PREVENT [14] и ELSA [15]. Кроме того, как показано в исследовании ENCORE, у больных стабильной ИБС после 6 месяцев лечения нифедипином ГИТС значительно (на 88% по сравнению с плацебо) улучшилась эндотелиальная функция коронарных артерий [16]. Значимость этих данных чрезвычайно велика, так как недавно на основании данных ацетилхолинового теста было установлено прогностическое значение эндотелиальной дисфункции коронарных артерий как предиктора осложнений ИБС [17]. Антиатеросклеротические свойства нифедипина могут быть особенно значимы для больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений из-за более раннего и прогрессирующего развития у них атеросклероза. Окончательный ответ на вопрос о клинической значимости давно предполагаемых антиатерогенных качеств антагонистов кальция должны дать два крупнейших исследования — CAMELOT (3000 больных) и ACTION (7669 больных), в которых будет изучаться влияние амлодипина и лекарственной формы нифедипина ГИТС пролонгированного действия [18] соответственно на отдаленные исходы больных стабильной стенокардией.
Для лечения АГ антагонисты кальция ранее рекомендовались в первую очередь при наличии дополнительных показаний или для определенных групп больных [3, 4]. Сегодня можно говорить о заметной тенденции в изменении ситуации [19]. Это связано с завершением в последнее время таких исследований, как STOP-2 [20], NORDIL, INSIGHT [5], ELSA [15]. В результате этих больших исследований доказана полная безопасность современной генерации представителей класса пролонгированных антагонистов кальция, которые по эффективности, то есть с точки зрения улучшения прогноза, не уступают диуретикам и бета-блокаторам [19]. Распространение полученного в ходе исследования INSIGHT опыта применения новой лекарственной формы нифедипина ГИТС у больных АГ с высоким риском развития осложнений может сыграть свою положительную роль в предупреждении прогрессирования атеросклеротического процесса. В этом видится практическое значение данного клинического исследования и особенно его отдельных фрагментов.
Литература
1. Оганов Р. Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология. 1999. 39 (2). 4-9.
2. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention // Eur. Heart J. 1998. 19: 1434-1503.
3. Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю. А. Артериальная гипертония: Справочное руководство для врачей. М.: Ремедиум, 1999.
4. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO| ISH Guidelines for the management of hypertension //J. Hypertens. 1999. 17: 151-183.
5. Brown M. J., Palmer C. R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: INSIGHT // Lancet. 2000. 356: 366-372.
6. Curb J. D., Pressel S. L., Cutler J. A. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1996. 276: 1886-1892.
7. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. 1999. 33: 1130-1134.
8. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes // Circulation. 2001. 103: 2949-2954.
9. Montro M., Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics // Hypertension. 2001. 37: 1410-1413.
10. O’Leary D. H., Polak J. F., Kronmal R. A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults // N Engl J Med. 1999. 340: 14-22.
11. Fleckenstein A., Frey M., Thimm F. et al. Excessive mural calcium overload — a predominant causal factor in the development of stenosing coronary plaques in humans // Cardiovasc Drugs Ther. 1990. 4 (suppl 5): 1005-1013.
12. Henry P. D. Atherogenesis, calcium and calcium antagonists //Am J Cardiol. 1990. 66: 3-6I.
13. Lichtlen P. R., Hugenholtz P. G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of INTACT. INTACT Group Investigators // Lancet. 1990. 335: 1109-1113.
14. Pitt B., Byington R. P., Furberg C. D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. 2000. 102: 1503-1510.
15. Rahn K. H. The European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid and correlations with risk factors // J Hypertens. 16 (suppl 9): S31-S33.
16. Ruilope L. M. Long-term protection in at-risk hypertensive patients — a role for nifedipine GITS? // Blood Pressure. 2002. 11: 106-109.
17. Schachinger V., Britten M. B., Zeiher A. M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. 101: 1899-1906.
18. Lubsen J., Pool-Wilson P. A., Pocock S. J. et al. Design and current status of ACTION: A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS // Eur Heart J. 1998. 19 (suppl 1): 20-32.
19. Карпов Ю. А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. 2000. 10: 52-55.
20. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. 1999. 354: 1751-1756
Рассмотрены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования ACTION (7665 больных), посвященного оценке эффективности и безопасности использования нифедипина ГИТС (Осмо-Адалат®, Байер АГ, Германия) в комплексной терапии стабильной стенокардии. Полученные данные свидетельствуют о полной безопасности нифедипина ГИТС при длительном (около 5 лет) применении у больных хронической ИБС — препарат не влиял на риск сердечно-сосудистых осложнений и общую смертность. В то же время лечение нифедипином ГИТС приводило к существенному снижению потребности в проведении коронарной ангиографии и аортокоронарного шунтирования. Кроме того, при его применении снижался риск развития новых случаев сердечной недостаточности. В наиболее выраженной степени протективные свойства нифедипина ГИТС проявились в популяции больных Артериальной гипертензией, у которых он на 13 % снижал комбинированный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
Со времен известного мета-анализа Furberg C.D. и соавт. [1] короткодействующие дигидропиридины не применяются для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Если пульс-замедляющие антагонисты кальция чаще используются в качестве альтернативы бета-адреноблокаторам при их непереносимости (около 15 % больных ИБС), то длительнодействующие дигидропиридины, оптимально сочетаясь с бета-адреноблокаторами, при необходимости позволяют существенно повысить эффективность противоишемического лечения [2–3]. В то же время вопросы безопасности и эффективности длительно действующих дигидропиридинов в лечении больных стабильной стенокардией, строго говоря, оставались до последнего времени открытыми. Именно этим проблемам было посвящено исследование ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system).
Характеристика
исследования ACTION
Основной целью рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования ACTION была оценка безопасности и эффективности дигидропиридинового антагониста кальция длительного действия (нифедипин ГИТС 30–60 мг/день) в комплексной терапии больных стабильной стенокардией [5].
В исследование включали больных обоего пола с верифицированным диагнозом ИБС в возрасте 35 лет и старше, имевших, несмотря на проводимое лечение, клинические проявления стенокардии. Критерии включения в исследование:
- стабильное состояние больных в течение последнего месяца;
- удовлетворительная сократительная способность левого желудочка (фракция выброса не менее 40 %);
- неприменение антагонистов кальция в течение 2 предшествовавших недель;
- лечение липидснижающими средствами;
- способность посещать амбулаторную клинику.
Критерии исключения:
- перенесенные в течение последних 3 месяцев инфаркт миокарда;
- нестабильная стенокардия;
- хирургические вмешательства на сердце и сосудах;
- установленная непереносимость дигидропиридиновых антагонистов кальция;
- сердечная недостаточность;
- клапанные поражения сердца;
- хронические легочные заболевания;
- некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет;
- ортостатическая гипотензия;
- неконтролируемая артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления (АД) 200 мм рт. ст. и/или диастолического АД 105 мм рт. ст. и выше;
- беременность;
- двукратное повышение уровня креатинина;
- заболевания желудочно-кишечного тракта, способные нарушить процессы всасывания и пассажа исследуемой лекарственной формы антагониста кальция.
Всего в исследовании участвовали 7665 больных ИБС, 3825 из которых были включены в группу нифедипина ГИТС, а 3840 – в группу плацебо. Характеристика двух групп больных при включении в исследование отражена в табл. 1. Около 80 % наблюдавшихся пациентов были мужчины. Средний возраст составлял 63–64 года. Следует отметить, что, несмотря на проводившееся лечение, более 90 % больных имели перед включением в исследование приступы стенокардии; 50–52 % пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда, около 45 % – реваскуляризацию. Перед включением в исследование уровень АД в 52 % случаев превышал 140/90 мм рт. ст. 14–15 % больных имели сопутствующий сахарный диабет, 13 % – указания на поражение периферических артерий. Средняя фракция выброса левого желудочка в обеих группах составила 48 %.
Практически все больные (99 %) перед включением в исследование получали антиангинальные средства, в т. ч. 79 % из группы нифедипина ГИТС и 80 % из группы плацебо – бета-адреноблокаторы. Около 40 % больных в обеих группах постоянно использовали нитраты, около 50 % принимали одновременно 2 антиангинальных средства. Аспирин получали 86 % пациентов. Статины получали 63 % больных из группы нифедипина ГИТС и 62 % – из группы плацебо. Ингибиторы АПФ были назначены соответственно в 20 и 21 % случаев. Обе группы больных не различались по основным клиническим характеристикам и проводимому лечению.
Протокол исследования отражен на рис. 1. Лечение нифедипином ГИТС начинали с 30 мг/сут, в течение последующих 6 недель дозу повышали до 60 мг/сут. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 ± 1,1 года.
Эффективность лечения оценивали по частоте развития первого из следующих событий: смерти от любой причины, инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии, новых случаев сердечной недостаточности, мозгового инсульта, а также реваскуляризации периферических артерий (комбинированная первичная конечная точка). О безопасности лечения судили по частоте развития смерти от любых причин, либо инфарктов миокарда, либо мозговых инсультов (комбинированный первичный критерий безопасности). В качестве вторичных оценочных критериев было использовано развитие:
- любого сердечно-сосудистого события;
- смерти от любых причин, сердечно-сосудистых событий или проведение вмешательств на сосудах, включая коронарные;
- любого сосудистого события или вмешательства на сосудах.
Некоторые из перечисленных критериев нуждаются в дополнительном комментарии. Под рефрактерной стенокардией понимали возобновление приступов стенокардии покоя на фоне проводимой терапии, стенокардию с потребностью во внутривенном введении нитроглицерина либо в проведении коронарной ангиографии в течение недели от развития симптомов рефрактерной стенокардии. Новые случаи сердечной недостаточности диагностировали при развитии (усугублении) симптомов сердечной недостаточности с необходимостью изменения проводимой терапии или госпитализации при условии исключения некардиальных причин. Мозговой инсульт определяли либо как острое нарушение мозгового кровообращения с сохранением функциональных нарушений, либо как смерть больного в течение последующих 30 дней. Под реваскуляризацией периферических сосудов понимали проведение любого хирургического вмешательства на некоронарных сосудах, включая ампутацию конечности.
Следует обратить внимание, что анализ результатов осуществлялся “по намерению лечить”.
Фармакологические
характеристики
нифедипина ГИТС
Исследуемым блокатором кальциевых каналов был нифедипин ГИТС (Осмо-Адалатв, Байер АГ, Германия) – антагонист кальция дигидропиридинового ряда II поколения, назначавшийся в дозах 30–60 мг/сут однократно. Контролируемое высвобождение активного вещества препарата происходит через особую мембрану по осмотическому градиенту. “Плато” концентрации нифедипина в крови достигается через 6–12 часов; постоянная концентрация поддерживается в течение 24 часов; биодоступность составляет 68–86 % [6]. Нифедипин метаболизируется в кишечнике и печени до неактивных метаболитов, которые выводятся из организма преимущественно почками. Побочные эффекты в целом характерны для дигидропиридиновых антагонистов кальция.
Переносимость,
гемодинамические эффекты
нифедипина ГИТС
Переносимость лечения в течение всего периода исследования была хорошей. В соответствии с протоколом через 6 недель лечения 88 % больных достигли целевой дозы – 60 мг/сут. У 16 % пациентов при дальнейшем наблюдении суточная доза нифедипина ГИТС была уменьшена до 30 мг/день. Среди побочных эффектов, развивавшихся в процессе лечения, превалировали отеки нижних конечностей – у 139 больных основной группы и 20 контрольной группы, головная боль соответственно у 43 и 20 пациентов. Среди больных, получавших нифедипин ГИТС, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по отношению к показателям контрольной группы в течение всего исследования не превышало 1 сокращения в минуту. Различия в уровнях достигнутого систолического и диастолического АД по отношению к контрольной группе в среднем составили соответственно 6 и 3 мм рт. ст. Число больных, имевших АД выше 140/90 мм рт. ст., уменьшилось в основной группе с 52 до 35 % к концу наблюдения; в контрольной группе практически не изменилось (52 и 47 %).
Безопасность нифедипина
ГИТС в комплексной терапии
стабильной стенокардии
Оценка безопасности использования нифедипина ГИТС в комплексной терапии больных стабильной стенокардией была, пожалуй, важнейшей из целей ACTION. Как уже отмечалось, безопасность проводимого лечения оценивали по кумулятивной частоте случаев смерти от любых причин, инсультов и инфарктов. Из данных, представленных на рис. 2, следует, что кривые “накопления” указанных случаев были практически идентичными в обеих группах больных, что свидетельствовало о безопасности длительного (многолетнего) лечения нифедипином ГИТС больных хронической ИБС.
Эффективность (клинические последствия) применения
нифедипина ГИТС в комплексной терапии стабильной
стенокардии
Первичный критерий эффективности лечения был комбинированным и включал развитие первого из следующих событий: наступление смерти от любой причины, развитие нефатального инфаркта миокарда, инсульта (отвечавшего вышеперечисленным критериям), рефрактерной стенокардии, случаев сердечной недостаточности, проведение процедуры реваскуляризации периферических сосудов. Как следует из данных, представленных на рис. 3, частота вышеуказанных событий была практически идентичной в обеих группах (p = 0,54).
Существенные различия между двумя группами были получены в отношении вторичных критериев эффективности. На рис. 4 отражена частота развития в двух группах больных основных сердечно-сосудистых событий и вмешательств на коронарных сосудах. Риск развития “комбинированного события” оказался на 11 % ниже в группе нифедипина ГИТС по отношению к группе, получавшей плацебо. Среди других вторичных критериев имелись достоверные отличия в пользу нифедипина ГИТС по частоте развития любого сосудистого события или вмешательства на сосудах – относительный риск 0,91 с отклонениями в пределах 95 % доверительного интервала 0,83–0,99 (р = 0,027). Частота любых сердечно-сосудистых событий между группами не различалась – относительный риск 0,94 (0,85–1,05; р = 0,26).
Более детальный анализ основных сердечно-сосудистых событий в двух группах больных стабильной стенокардией представлен в табл. 2. Как следует из данных таблицы, существенных различий в частоте смертей от всех причин, сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда между двумя группами больных не было. Частота рефрактерной стенокардии, инсультов, выполнения чрескожных вмешательств имела тенденцию к снижению в группе нифедипина ГИТС (соответственно на 14, 22, 8 %) по отношению к больным, принимавшим плацебо (различия не достоверны). Улучшение контроля симптомов ишемии в группе нифедипина ГИТС сопровождалось достоверным снижением потребности в проведении коронарной ангиографии (на 18 %, р < 0,0001) и аортокоронарного шунтирования (на 21 %, р = 0,0021).
Неожиданностью исследования ACTION оказалась высокая эффективность нифедипина ГИТС в плане предупреждения новых случаев сердечной недостаточности, риск развития которых снизился на 29 % (р = 0,015). Эффективность нифедипина ГИТС в отношении предупреждения сердечной недостаточности у больных ИБС была, вероятно, связана с его противоишемической активностью и более оптимальным контролем АД. Наблюдалась тенденция к увеличению количества вмешательств на периферических сосудах, которую авторы связали с повышением “мобильности” больных вследствие ослабления симптомов ИБС.
Анализ подгрупп.
Эффективность нифедипина ГИТС у больных стабильной
стенокардией с исходным
АД і 140/90 мм рт. ст.
В наиболее выраженной степени протективные свойства нифедипина ГИТС проявились в популяции больных артериальной гипертензией. Анализ подгруппы пациентов с исходным АД 140/90 мм рт. ст. и выше (рис. 5) показал статистически значимое снижение риска достижения первичной комбинированной конечной точки в группе нифедипина ГИТС на 13 % по отношению к плацебо (р = 0,015).
ACTION в сравнении
с другими исследованиями
хронической ИБС
При применении современных подходов к лечению стабильная стенокардия характеризуется довольно благоприятным прогнозом – показатели ежегодной смертности от всех причин, как правило, не превышают 3 %. В сравнении с другими современными исследованиями хронической ИБС (IONA, INVEST, EUROPA) ACTION отличалось существенно большей частотой применения жизнесохраняющих фармакотерапевтических технологий (аспирин, бета-адреноблокаторы, статины), что не могло не отразиться на основных результатах исследования. Так, в исследовании EUROPA [7], показавшем 20 %-ное снижение риска сердечно-сосудистой смертности, либо нефатального инфаркта, либо остановки кровообращения с успешной реанимацией у больных хронической ИБС при применении периндоприла 8 мг/сут (р = 0,0003 при сравнении с группой плацебо), бета-адреноблокаторы принимали 63 % больных (в исследовании ACTION — 79–80 %), а липидснижающие препараты 57 % (67–68 %). При этом около 20 % пациентов в исследуемых группах ACTION принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Заключение
Нифедипин ГИТС продемонстрировал полную безопасность в условиях длительного многолетнего лечения больных хронической ИБС, существенно не влияя на риск инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой и общей смертности. Включение нифедипина ГИТС в комплексную терапию стабильной стенокардии в соответствии с совершенно четкими клиническими показаниями – при сохраняющихся несмотря на адекватную медикаментозную терапию приступах стенокардии – сопровождалось статистически значимым снижением необходимости выполнения коронарной ангиографии и аортокоронарного шунтирования. Имелась тенденция к снижению частоты интракоронарных вмешательств и случаев рефрактерной стенокардии. Вследствие выраженных противоишемических и антигипертензивных свойств нифедипин ГИТС существенно снизил риск развития новых случаев сердечной недостаточности в популяции больных хронической ИБС.
ACTION убедительно подтвердило необходимость более тщательного контроля уровня АД у больных ИБС. Именно среди пациентов со стенокардией, имевших исходный уровень АД 140/90 мм рт. ст. и выше, был отмечен наиболее выраженный протективный эффект нифедипина ГИТС.
- Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-31.
- Pepine CJ, Hadberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-16.
- Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Прил. С. 27.
- Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guidelines update for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to update the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina). 2002. Available at www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf.
- Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. On behalf of the ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-57.
- Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общей редакцией Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., 2004. С. 744-46.
- The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-88.
Фармакологическое действие
Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает ОПСС, АД и незначительно — сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда.
Фармакокинетика
При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Связывание с белками составляет 92-98%. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T1/2 — около 2 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и в следовых количествах в неизмененном виде; 20% выводится через кишечник в виде метаболитов.
Показания активных веществ препарата
Нифедипин
Профилактика приступов стенокардии (в т.ч. вазоспастической стенокардии), в отдельных случаях — купирование приступов стенокардии; артериальная гипертензия, гипертонические кризы; болезнь Рейно.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный. Для приема внутрь начальная доза — по 10 мг 3-4 раза/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг 3-4 раза/сут. В особых случаях (вариантная стенокардия, тяжелая артериальная гипертензия) на короткое время дозу можно увеличить до 30 мг 3-4 раза/сут. Для купирования гипертонического криза, а также приступа стенокардии можно применять сублингвально по 10-20 мг (редко 30 мг).
В/в для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза — по 5 мг в течение 4-8 ч.
Внутрикоронарно для купирования острых спазмов коронарных артерий вводят болюсом 100-200 мкг. При стенозах крупных коронарных сосудов начальная доза составляет 50-100 мкг.
Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь — 120 мг, при в/в введении — 30 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия кожных покровов, ощущение тепла, тахикардия, артериальная гипотензия, периферические отеки; редко — брадикардия, желудочковая тахикардия, асистолия, усиление приступов стенокардии.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея; редко — ухудшение функции печени; в единичных случаях — гиперплазия десен. При длительном приеме в высоких дозах возможны диспептические симптомы, повышение активности печеночных трансаминаз, внутрипеченочный холестаз.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль. При длительном приеме в высоких дозах возможны парестезии, боли в мышцах, тремор, легкие расстройства зрения, нарушения сна.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.
Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях — гинекомастия.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Местные реакции: при в/в введении возможно жжение в месте инъекции.
В течение 1 мин после внутрикоронарного введения возможно проявление отрицательного инотропного действия нифедипина, увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; эти симптомы постепенно исчезают через 5-15 мин.
Противопоказания к применению
Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок, тяжелая сердечная недостаточность, тяжелый аортальный стеноз; повышенная чувствительность к нифедипину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.
Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.
В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача. У больных с нарушениями функции печени следует избегать применения нифедипина в высоких дозах.
Применение при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача. У больных с нарушениями функции почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации.
Особые указания
Нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при остром инфаркте миокарда, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, нарушениях функции печени и почек, при злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии, а также у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах. У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации.
При приеме внутрь для ускорения эффекта нифедипин можно разжевывать.
При появлении на фоне лечения болей за грудиной нифедипин следует отменить. Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.
При внутрикоронарном введении при наличии стеноза двух сосудов нельзя вводить нифедипин в третий открытый сосуд из-за опасности выраженного отрицательного инотропного действия.
В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В начале лечения следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости нифедипина.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях — развитие сердечной недостаточности.
При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.
При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.
Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.
При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.
При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.
Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.
При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.
Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.
При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.
В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.
Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.
Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.
Одна таблетка содержит:
действующее вещество: нифедипин — 0,01 г;
вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, метилцеллюлоза или повидон (Коллидон 25), кальция стеарат.
Таблетки светло-желтого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской.
Блокатор «медленных» кальциевых каналов
АТХ C08CA05 Нифедипин
Фармакодинамика
Нифедипин — селективный блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное 1,4-дигидропиридина.
Расширяет коронарные и периферические артерии, уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения постнагрузки на сердце и доставки кислорода. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон без развития феномена «обкрадывания», активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тонус миокарда, постнагрузку, потребность миокарда в кислороде и увеличивает длительность диастолического расслабления левого желудочка (ЛЖ). Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Не оказывает антиаритмического и проаритмогенного действия. Не влияет на тонус вен. Нифедипин усиливает почечный кровоток, вызывая умеренный натрийурез.
Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие нифедипина перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на периферическую вазодилатацию. Преимущественно в начале терапии сердечный ритм и сердечный выброс могут снижаться в результате активации рефлекса барорецепторов. При длительной терапии нифедипином сердечный ритм и сердечный выброс возвращаются к тем значениям, которые они имели до начала терапии. Нифедипин обладает антигипертензивным и антиангинальным действием.
При артериальной гипертензии действие нифедипина снижает артериальное давление (АД) за счет периферической вазодилатации и снижения ОПСС.
Нифедипин при приеме один раз в сутки обеспечивает 24-часовой контроль повышенного АД. У пациентов с нормальным АД нифедипин не оказывает на него влияния либо влияет на него в незначительной степени.
При стенокардии нифедипин уменьшает периферическое и коронарное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличение коронарного кровотока, сердечного выброса и ударного объема, а также к снижению постнагрузки. Кроме того, нифедипин расширяет как интактные, так и атеросклеротически измененные коронарные артерии, предотвращает спазм коронарных артерий и улучшает перфузию ишемизированного миокарда. Нифедипин уменьшает частоту приступов стенокардии и ишемических изменений ЭКГ, независимо от того, вызваны ли они спазмом или атеросклерозом коронарных артерий.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь нифедипин практически полностью всасывается из желудочно- кишечного тракта, но в значительной степени подвергается пресистемному метаболизму. Системная биодоступность нифедипина после приема внутрь составляет 50-60%.
Максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови (Сmах) после приема внутрь нифедипина в форме таблеток с немедленным высвобождением достигается через 30-60 минут. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию нифедипина.
Распределение
Нифедипин хорошо распределяется в тканях. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Более 90% нифедипина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. У пациентов с нарушением функции печени или почек возможно значительное снижение связывания нифедипина с белками плазмы крови.
Метаболизм
Нифедипин почти полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Метаболизм нифедипина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A4, а также изоферментами CYP1А2 и CYP2A6.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) нифедипина в форме таблеток с немедленным высвобождением составляет 2-4 часа. 80% от принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, остальная часть (5-15%) — с желчью через кишечник. Менее 0,1% от принятой внутрь дозы нифедипина выводится с мочой в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов с циррозом печени отмечается значительное увеличение Т1/2 и уменьшение общего клиренса нифедипина.
По данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести клиренс нифедипина после приема внутрь был снижен соответственно на 48% и 72% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Отмечено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах соответственно на 93% и 64% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) и соответственно на 253% и 171% у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика нифедипина не изучалась.
Пациенты с нарушением функции почек
Элиминация нифедипина может быть замедлена у пациентов с нарушением функции почек.
Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на фармакокинетику нифедипина.
Кумулятивный эффект отсутствует.
— Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами.
— Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия).
— Повышенная чувствительность к нифедипину, другим производным дигидропиридина или к любому другому компоненту препарата.
— Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
— Кардиогенный шок.
— Коллапс.
— Выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.).
— Острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4-х недель).
— Нестабильная стенокардия.
— Гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка включая тяжелый аортальный стеноз).
— Одновременное применение с рифампицином (из-за невозможности достижения эффективных уровней нифедипина в плазме крови вследствие индукции ферментов).
— Беременность (до 20 недель).
— Период грудного вскармливания.
— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
— Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).
Артериальная гипотензия, злокачественная артериальная гипертензия (отсутствует опыт клинического применения), ишемическая болезнь сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) или цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность; одновременное применение с бета-адреноблокаторами и другими гипотензивными препаратами; одновременное применение с сердечными гликозидами; аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; сахарный диабет; нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью); гемодиализ у пациентов со злокачественной гипертензией (риск развития тяжелой артериальной гипотензии); одновременное применение с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, антибиотики-макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ, кетоконазол, антидепрессанты, флуоксетин, вальпроевая кислота и т. д.); беременность сроком более 20 недель (препарат может применяться как средство «резервной терапии»); пожилой возраст.
Беременность
Применение нифедипина при беременности сроком до 20 недель противопоказано. Применение нифедипина при сроке беременности более 20 недель возможно в качестве средства «резервной терапии» при тяжелой артериальной гипертензии, в случаях, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Адекватных контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Имеющаяся информация является недостаточной для того, чтобы исключить вероятность возникновения побочных эффектов, представляющих опасность для плода и новорожденного.
В исследованиях на животных было показано, что нифедипин обладает эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенностью.
На основании клинических данных не было выявлено специфического пренатального риска. Тем не менее было отмечено повышение частоты случаев перинатальной асфиксии, кесарева сечения, а также преждевременных родов и задержки внутриутробного развития плода. Связь этих сообщений с имеющейся артериальной гипертензией, ее лечением или специфическим эффектом препарата неясна.
При применении БМКК, в том числе нифедипина, в качестве токолитического средства во время беременности, особенно многоплодной (двойня и более), при внутривенном введении препарата и/или при одновременном применении бета2-адреномиметиков наблюдались случаи острого отека легких.
Нифедипин не следует применять во время беременности, за исключением ситуации, когда клиническое состояние женщины требует лечения нифедипином. Нифедипин может рассматриваться в качестве средства «резервной терапии» для женщин с тяжелой артериальной гипертензией, не отвечающих на стандартную терапию.
Период грудного вскармливания
Нифедипин выделяется в грудное молоко. Концентрация нифедипина в грудном молоке сопоставима с его концентрацией в сыворотке крови матери. Влияние нифедипина на грудного ребенка при приеме внутрь с грудным молоком неизвестно. Поэтому в случае необходимости применения нифедипина в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
В единичных случаях при экстракорпоральном оплодотворении применение БМКК, включая нифедипин, было связано с обратимыми биохимическими изменениями в головке сперматозоидов, что могло приводить к нарушению функции спермы. При безуспешных попытках экстракорпорального оплодотворения и при исключении других причин бесплодия, следует рассматривать вероятность влияния на сперму применения БМКК, включая нифедипин.
Внутрь.
Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая водой. Таблетки нельзя дробить или делить. Не следует запивать таблетки грейпфрутовым соком.
Дозы нифедипина должны подбираться индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания и терапевтического эффекта.
Артериальная гипертензия
Рекомендуемая начальная доза нифедипина при артериальной гипертензии составляет 10 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена до 20 мг 2 раза в сутки, при необходимости — до 80-120 мг в сутки. В большинстве случаев рекомендуется увеличивать дозу с интервалом в 7-14 дней, т.к. это позволяет полностью оценить эффективность и переносимость ранее назначенной дозы. Однако, при необходимости, возможно более быстрое увеличение дозы при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Максимальная разовая доза препарата Нифедипин составляет 20 мг (2 таблетки).
Увеличение суточной дозы нифедипина свыше 120 мг не рекомендуется.
Стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия
Рекомендуемая начальная доза нифедипина при стенокардии составляет 10 мг 3 раза в сутки. В дальнейшем возможно постепенное увеличение дозы на 10 мг через 4-5 дней. При необходимости возможно более быстрое увеличение дозы при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Обычная поддерживающая доза нифедипина при стабильной стенокардии составляет 10-20 мг 3 раза в сутки. Некоторым пациентам (в особенности пациентам с вазоспастической стенокардией) требуется увеличение дозы и/или кратности приема препарата. В таких случаях возможно применение нифедипина в дозе 20-30 мг 3-4 раза в сутки (предпочтительно — в форме таблеток с пролонгированным высвобождением).
Максимальная разовая доза препарата Нифедипин составляет 20 мг (2 таблетки).
Увеличение суточной дозы нифедипина свыше 120 мг не рекомендуется.
Пациентам, получающих комбинированную антиангинальную или гипотензивную терапию обычно назначают меньшие дозы нифедипина. При необходимости применения нифедипина в суточной дозе свыше 40 мг для лечения артериальной гипертензии или стенокардии, рекомендуется назначение препаратов нифедипина других производителей в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 20 мг, 30 мг, 40 мг или 60 мг.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст
У пожилых пациентов (старше 65 лет) фармакокинетика нифедипина изменяется, в связи с этим поддерживающая доза препарата может быть снижена по сравнению с пациентами молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести доза нифедипина должна быть снижена.
У пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата противопоказано.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы нифедипина не требуется.
Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (от <1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
частота неизвестна: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: ангионевротический отек (включая отек гортани);
частота неизвестна: анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень редко: гипергликемия, увеличение массы тела.
Нарушения психики
нечасто: тревога, нарушение сна (в т.ч. бессонница); при длительном приеме внутрь в высоких дозах — депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, слабость;
нечасто: вертиго, мигрень, тремор, головокружение;
редко: парестезия, дизестезия;
частота неизвестна: гипестезия, сонливость.
При длительном приеме внутрь в высоких дозах — парестезия конечностей.
При длительном приеме в высоких дозах — экстрапирамидные нарушения (атаксия, «маскообразное» лицо, шаркающая походка, скованность движений рук и ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание).
Нарушения со стороны органа зрения
очень редко: нарушение зрения (в том числе транзиторная слепота при максимальной концентрации нифедипина в плазме крови); частота неизвестна: боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
частота неизвестна: шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца
нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения;
редко: у некоторых пациентов, особенно в начале лечения, возможно появление приступов стенокардии, что требует отмены препарата; описаны единичные случаи инфаркта миокарда;
частота неизвестна: аритмия, загрудинная боль.
Нарушения со стороны сосудов
часто: периферические отеки;
нечасто: симптомы чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение артериального давления (АД), «приливы» крови к коже лица, гиперемия кожи лица, ощущение жара);
редко: выраженное снижение АД, обморок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто: носовое кровотечение, заложенность носа;
редко: затруднение дыхания, кашель;
очень редко: бронхоспазм;
частота неизвестна: отек легких (были зарегистрированы случаи отека легких при применении нифедипина в качестве токолитического средства при беременности).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: запор;
нечасто; сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия (тошнота, диарея или запор);
нечасто: гастроинтестинальная и абдоминальная боль, метеоризм;
редко: гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность);
частота неизвестна: повышенный аппетит, рвота, недостаточность гастроэзофагеального сфинктера.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз;
редко: при длительном приеме — нарушение функции печени (внутрипеченочный холестаз);
очень редко; аутоиммунный гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
редко: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, экзантема, эксфолиативный дерматит, фотодерматит;
частота неизвестна: фоточувствительность, пурпура (в т.ч. пальпируемая пурпура), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
редко: отечность суставов, мышечные судороги, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
нечасто: дизурия, увеличение суточного диуреза;
частота неизвестна: ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: эректильная дисфункция;
очень редко: гинекомастия (у пациентов пожилого возраста, полностью исчезающая после отмены препарата), галакторея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
часто: плохое самочувствие; нечасто: неспецифическая боль, озноб;
редко: повышенная утомляемость, слабость.
Симптомы
Нифедипин вызывает периферическую вазодилатацию с выраженной и, возможно, пролонгированной системной артериальной гипотензией: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение деятельности синусового узла, брадикардия и/или тахикардия, брадиаритмия. При тяжелом отравлении — потеря сознания, кома.
Лечение
Лечение передозировки заключается в стандартных процедурах выведения препарата из организма. Показано назначение внутрь активированного угля, промывание желудка (при необходимости — промывание тонкого кишечника), восстановление стабильных показателей гемодинамики.
Антидотом нифедипина являются препараты кальция. Показано внутривенное введение 10-20 мл 10% раствора кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию. Если при введении препаратов кальция не удалось достичь достаточного подъема АД, возможно применение альфа-адреномиметиков (допамин, норэпинефрин).
При брадиаритмии — в/в введение атропина, бета-адреномиметиков. При угрожающих жизни брадиаритмиях рекомендована установка временного электрокардиостимулятора.
При развитии сердечной недостаточности — в/в введение строфантина.
Инфузионную терапию рекомендуется проводить с осторожностью в связи с риском объемной перегрузки сердца.
Необходим тщательный контроль деятельности сердца, легких и выделительной системы.
Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и содержание электролитов (калия, кальция) в крови.
Гемодиализ неэффективен вследствие высокой степени связывания с белками плазмы крови и относительно малого объема распределения. Возможно проведение плазмафереза.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм нифедипина
Нифедипин метаболизируется с помощью изоферментов CYP3A3A4/5, которые находятся в слизистой оболочке кишечника и печени. Лекарственные средства, подавляющие или индуцирующие эту ферментную систему, могут оказывать влияние на эффект «первичного прохождения» через печень (после приема внутрь) или клиренс нифедипина.
Индукторы изофермента CYP3A4
Рифампицин
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с рифампицином существенно снижается биодоступность нифедипина и, соответственно, уменьшается его эффективность. Поэтому одновременное применение нифедипина с рифампицином противопоказано.
Противоэпилептические препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, фены тонн, карбамазепин, фенобарбитал)
Фенитоин индуцирует изофермент CYP3A4. При одновременном применении нифедипина и фенитоина снижается биодоступность нифедипина и уменьшается его эффективность. При одновременном применении данной комбинации необходимо контролировать клинический ответ на терапию нифедипином и при необходимости увеличить его дозу. В случае повышения дозы нифедипина при одновременном применении обоих препаратов, после отмены фенитоина дозу нифедипина следует уменьшить.
Клинические исследования по изучению потенциального взаимодействия нифедипина и карбамазепина или фенобарбитала не проводились. Поскольку оба препарата уменьшают концентрацию нимодипина в плазме крови, структурно сходного БМКК, то нельзя исключить возможность уменьшения концентрации нифедипина в плазме крови и снижения его эффективности.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Антибиотики группы макролидов (например, эритромицин)
Клинические исследования по взаимодействию нифедипина и антибиотиков группы макролидов не проводились. Известно, что некоторые макролиды ингибируют изофермент CYP3A4. Вследствие этого нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и антибиотиков группы макролидов.
Азитромицин, относящийся к антибиотикам группы макролидов, не ингибирует изофермент CYP3A4.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир)
Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и ингибиторов ВИЧ-протеазы не проводились. Известно, что препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. Кроме того, было показано, что препараты данного класса подавляют метаболизм нифедипина, опосредованный изоферментом CYP3A4 в условиях in vitro. При одновременном применении с нифедипином нельзя исключить существенное повышение концентрации нифедипина в плазме крови за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень и замедления выведения.
Противогрибковые препараты группы азолов (например, кетоконазол)
Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и противогрибковых препаратов группы азолов не проводились. Известно, что препараты данного класса ингибируют изофермент CYP3A4. При одновременном применении с нифедипином возможно существенное увеличение системной биодоступности нифедипина за счет уменьшения эффекта «первичного прохождения» через печень.
Циметидин и ранитидин
Установлено, что циметидин и ранитидин ингибируют изофермент CYP3A4 и вызывают повышение концентрации нифедипина в плазме крови (соответственно на 80% и 70%), усиливая тем самым его антигипертензивный эффект.
Дилтиазем
Дилтиазем снижает клиренс нифедипина. Данную комбинацию следует применять с осторожностью. Может потребоваться уменьшение дозы нифедипина.
Флуоксетин
Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и флуоксетина не проводились. Известно, что флуоксетин в условиях in vitro подавляет метаболизм нифедипина, опосредованный действием изофермента CYP3A4. Следовательно, нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и флуоксетина.
Нефазодон
Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и нефазодона не проводились. Известно, что нефазодон подавляет метаболизм других препаратов, опосредованный действием изофермента CYP3A4. Следовательно, нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении нифедипина и нефазодона.
Хинидин
Сообщалось о повышении концентрации нифедипина в плазме крови при одновременном применении с хинидином. Поэтому при одновременном применении хинидина и нифедипина необходим тщательный контроль артериального давления. При необходимости следует снизить дозу нифедипина.
Хинупристин/дальфопристин
Одновременное применение хинупристина/дальфопристина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.
Вальпроевая кислота
Клинические исследования по изучению взаимодействия нифедипина и вальпроевой кислоты не проводились. Поскольку вальпроевая кислота повышает концентрацию нимоди- пина в плазме крови, структурно сходного БМКК, то нельзя исключить вероятность повышения концентрации нифедипина в плазме крови и усиления его эффективности.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и подавляет метаболизм нифедипина. Одновременное применение нифедипина с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации нифедипина в плазме крови и удлинению его действия вследствие снижения эффекта «первичного прохождения» через печень и уменьшения клиренса. При этом может усиливаться антигипертензивный эффект нифедипина. При регулярном употреблении грейпфрутового сока данный эффект может сохраняться в течение 3 дней после последнего употребления сока. Употребление грейпфрута/грейпфрутового сока во время лечения нифедипином противопоказано.
Субстраты изофермента CYP3A4
Субстраты изофермента CYP3A4 (например, цизаприд, такролимус, бензодиазепины, имипрамин, пропафенон, терфенадин, варфарин) при одновременном применении с нифедипином могут действовать как ингибиторы CYP3A4 и увеличивать концентрацию нифедипина в плазме крови.
Цизаприд
Одновременное применение цизаприда и нифедипина может приводить к повышению концентрации нифедипина в плазме крови.
Влияние нифедипина на другие лекарственные препараты
Хинидин
Нифедипин вызывает понижение концентрации хинидина в плазме крови. После отмены нифедипина может произойти резкое повышение концентрации хинидина в плазме крови. Поэтому при применении нифедипина в качестве дополнительной терапии или отмене нифедипина следует контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и, при необходимости, корректировать его дозу.
Дигоксин
Одновременное применение нифедипина и дигоксина может привести к снижению клиренса дигоксина и, следовательно, к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Следует тщательно контролировать появление симптомов передозировки гликозидов у пациента, и, в случае необходимости, снизить дозу дигоксина, учитывая его концентрацию в плазме крови.
Теофиллин
Нифедипин повышает плазменные концентрации теофиллина, в связи с чем следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Клинический эффект обоих препаратов при совместном применении не изменяется.
Такролимус
Такролимус метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Недавно опубликованные данные указывают на возможность увеличения концентрации такролимуса в отдельных случаях при одновременном применении с нифедипином. При одновременном применении такролимуса и нифедипина следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости снизить его дозу.
Винкристин
Нифедипин замедляет выведение винкристина из организма и может вызывать усиление побочных действий винкристина. При необходимости одновременного применения дозу винкристина снижают.
Препараты, связывающиеся с белками крови
Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты — производные кумарина и индандиона, противосудорожные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повышаться их концентрация в плазме крови.
Цефалоспорины
При одновременном назначении цефалоспоринов (например, цефиксим) и нифедипина у пробандов на 70% повышалась биологическая доступность цефалоспорина.
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Препараты, снижающие артериальное давление
Антигипертензивный эффект нифедипина может усиливаться при одновременном применении с антигипертензивными препаратами, такими как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), другие БМКК, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, метилдопа.
При одновременном применении нифедипина и бета-адреноблокаторов необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как в отдельных случаях возможно усугубление течения хронической сердечной недостаточности.
Выраженность снижения АД усиливается при одновременном применении ингаляционных анестетиков и трициклических антидепрессантов.
Нитраты
При одновременном применении с нитратами усиливается тахикардия.
Антиаритмические средства
БМКК могут усиливать отрицательное иногропное действие таких антиаритмических средств, как амиодарон и хинидин. Следует с осторожностью назначать нифедипин одновременно с дизопирамидом и флекаинидом вследствие возможного усиления отрицательного инотропного эффекта.
Сульфат магния
Необходимо тщательно контролировать АД у беременных женщин при одновременном применении нифедипина с внутривенным введением магния сульфата вследствие возможности чрезмерного снижения АД, что представляет опасность как для матери, так и для плода.
Фентанил
Одновременное применение нифедипина и фентанила может привести к выраженной артериальной гипотензии. Если возможно, рекомендуется отменить нифедипин как минимум за 36 часов до проведения анестезии с применением фентанила.
Препараты кальция
Снижение эффективности нифедипина.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект нифедипина вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.
Симпатомиметики
Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект нифедипина.
Эстрогены
Эстрогены снижают антигипертензивный эффект нифедипина вследствие задержки жидкости в организме.
Препараты лития
При совместном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Сердечно-сосудистые заболевания
Артериальная гипотензия
Нифедипин расширяет периферические артерии, снижает артериальное давление и может привести к выраженной артериальной гипотензии.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, склонных к артериальной гипотензии, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. В случае выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или временно прекратить прием нифедипина.
Риск развития артериальной гипотензии выше у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Одновременное применение нифедипина и бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях — усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности.
Тяжелая артериальная гипотензия и/или высокая потребность в восполнении объема жидкости была отмечена у пациентов, получающих терапию нифедипином и бета-адреноблокаторами, во время операции аорто-коронарного шунтирования под общей анестезией высокими дозами фентанила.
Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общим наркозом, то необходимо информировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии. Если планируется хирургическое вмешательство под общей анестезией с применением высоких доз фентанила, то рекомендуется прекратить прием препарата Нифедипин не менее чем за 36 часов до операции.
Артериальная гипертензия
Отсутствует опыт клинического применения препаратов нифедипина при злокачественной артериальной гипертензии.
Лекарственный препарат Нифедипин не следует применять для снижения артериального давления при гипертоническом кризе.
Хроническая ишемическая болезнь сердца
Лекарственный препарат Нифедипин не следует применять для купирования приступов стенокардии и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда
В редких случаях у пациентов с ишемической болезнью сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии, а также — в единичных случаях — развитие инфаркта миокарда после начала применения БМКК (включая нифедипин) или после увеличения их дозировки. Механизм развития данного явления не изучен. Препараты нифедипина в форме таблеток с немедленным высвобождением противопоказаны при остром инфаркте миокарда.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
БМКК (в т.ч. нифедипин) следует с особой осторожностью применять у пациентов с ХСН. При некомпенсированной ХСН применение препарата Нифедипин не рекомендуется.
Синдром «отмены» бета-адреноблокаторов
У пациентов со стенокардией прекращение приема бета-адреноблокаторов может приводить к развитию синдрома «отмены» (увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии), возможно, вследствие повышенной чувствительности к катехоламинам.
Назначение нифедипина не предотвращает развитие синдрома «отмены» бета-адреноблокаторов, но даже может привести к его усилению в связи с рефлекторным высвобождением катехоламинов в ответ на периферическую вазодилатацию.
Нифедипин не обладает антиаритмическим действием и не предотвращает возникновение нарушений сердечного ритма при резкой отмене бета-адреноблокаторов. В случае необходимости прекращения терапии бета-адреноблокатором следует постепенно уменьшать дозу до назначения нифедипина.
Прекращение терапии
Отмену препаратов нифедипина следует осуществлять постепенно (существует риск развития синдрома «отмены»).
Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, нифедипин следует с осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение препарата противопоказано.
У пациентов с обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина. В данном случае необходима отмена препарата.
Периферические отеки
При применении препаратов нифедипина отмечались незначительно или умеренно выраженные периферические отеки, связанные с дилатацией периферических артерий. Отеки обычно локализуются на нижних конечностях, иногда уменьшаются при применении диуретиков. У пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением нифедипина, от симптомов прогрессирования дисфункции левого желудочка.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом при применении препаратов нифедипина может потребоваться контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
Нарушение функции печени
В редких случаях при применении препаратов нифедипина отмечалось повышение активности некоторых ферментов, таких как щелочная фосфатаза, креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа, аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), которое обычно носит преходящий характер, но иногда может быть значительно выраженным.
Причинно-следственная связь с приемом нифедипина в большинстве случаев является неопределенной, однако в некоторых случаях она весьма вероятна. Указанные изменения лабораторных показателей редко сопровождаются клинической симптоматикой. Однако описаны случаи возникновения холестаза с желтухой или без нее, а также редкие случаи развития аутоиммунного гепатита.
За пациентами с нарушением функции печени устанавливается тщательное наблюдение, и при необходимости снижают дозу препарата и/или применяют другие лекарственные формы нифедипина.
Нарушение функции почек
Применение препаратов нифедипина у пациентов с нарушением функции почек является безопасным; коррекция дозы нифедипина не требуется. В некоторых случаях у пациентов с хронической почечной недостаточностью отмечалось транзиторное повышение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови.
Причинно-следственная связь с приемом нифедипина в большинстве случаев является неопределенной, однако в некоторых случаях она весьма вероятна. У пациентов со злокачественной гипертензией, находящихся на гемодиализе, гиповолемия (уменьшение объема циркулирующей крови) после процедуры диализа может усилить антигипертензивный эффект нифедипина и привести к резкому снижению АД.
У таких пациентов препарат Нифедипин необходимо применять с особой осторожностью, в случае необходимости следует уменьшить дозу препарата.
Лекарственные взаимодействия
Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, подавляющие или индуцирующие CYP3A4, могут оказывать влияние на эффект «первичного прохождения» через печень или клиренс нифедипина.
К лекарственным средствам, слабым или умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4, повышающим концентрацию нифедипина в плазме крови, относятся:
— макролиды (например, эритромицин);
— ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир);
— противогрибковые средства группы азолов (например, кетоконазол);
— антидепрессанты (нефазодон и флуоксетин);
— хинупристин/дальфопристин;
— вальпроевая кислота;
— циметидин.
При одновременном применении нифедипина и указанных препаратов необходимо контролировать АД, и при необходимости скорректировать дозу нифедипина.
Хирургические вмешательства / общая анестезия
Ингаляционные анестетики могут усилить снижение АД. Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо информировать врача-анестезиолога о том, что пациент принимает нифедипин.
Диагностические исследования
Во время лечения возможны положительные результаты при проведении прямой реакции Кумбса (в сочетании с гемолитической анемией или без нее) и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.
Нифедипин, как и другие БМКК, угнетает агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro. Небольшое количество клинических исследований подтверждают данные о статистически значимом снижении агрегации тромбоцитов и увеличении времени кровотечения. Предположительно, причиной таких изменений является блокада транспорта кальция через мембрану тромбоцитов. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.
Нифедипин может вызывать ложное повышение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом, но не влияет на результаты измерений при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Алкоголь
В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки из-за риска чрезмерного снижения артериального давления.
Применение у пожилых пациентов
Следует соблюдать осторожность при применении препаратов нифедипина у пожилых пациентов вследствие высокой вероятности возрастных нарушений функции почек.
У некоторых пациентов, особенно в начале лечения, нифедипин может вызывать головокружение, что снижает способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. В дальнейшем степень ограничений зависит от индивидуальной переносимости нифедипина. В период лечения, особенно в начале лечения или при изменении дозы, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортом, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 50 таблеток в банки полимерные в комплекте с крышками.
Каждую банку, 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
Регистрационный номер
Р N002407/01
Дата регистрации
2009-11-24
Дата переоформления
2020-10-30
Владелец регистрационного удостоверения
НОВОСИБХИМФАРМ ОАО
Россия
Производитель
ВАЛЕНТА ФАРМАЦЕВТИКА АО
Россия