Пертузумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3), были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена, веществ и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка, в т.ч. застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка; часто — плевральный выпот.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.

RxList.com

Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других полях:

— дисфункция левого желудочка сердца (см. «Меры предосторожности»);

— эмбрио/фетотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях, и может не отражать частоту побочных эффектов, наблюдавшихся в клинической практике.

Метастатический рак молочной железы (первое исследование)

В первом исследовании, проведенном с участием 804 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, пациенты были рандомизированы по двум группам: первая — получавшие пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=407), вторая — получавшие плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (N=397). Средняя продолжительность исследования составила 18,1 мес для первой и 11,8 для второй группы пациентов. Корректировка доз пертузумаба и трастузумаба не допускалась. Прекращение лечения в результате побочных действий потребовалось у 6,1% пациентов первой группы и у 5,3% пациентов второй группы. Побочные действия, приводящие к отмене только доцетаксела, наблюдались у 23,6% пациентов, получавших пертузумаб, и у 23,6% пациентов, получавших плацебо. Побочные действия, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, приведены ниже. Первая цифра — число нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов первой группы всех степеней тяжести, через точку с запятой указана частота осложнений 3–4-й степени (>2%) по NCI-CTCAE, версия 3; в скобках — аналогичные данные для пациентов второй группы, получавших плацебо вместо пертузумаба. Профиль безопасности пертузумаба в первом исследовании оставался неизменным в течение последующих 2,75 лет (медиана продолжительности наблюдений — 50 мес).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 37,6; 2,2 (36,8; 3,3); астения — 26; 2,5 (30,2; 1,5); периферические отеки — 23,1; 0,5 (30; 0,8); воспаление слизистых оболочек — 27,8; 1,5 (19,9; 1); гипертермия — 18,7; 1,2 (17,9; 0,5).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 60,9; 0 (60,5; 0,3); сыпь — 33,7; 0,7 (24,2; 0,8); поражения ногтей — 22,9; 1,2 (22,9; 0,3); зуд — 14; 0 (10,1; 0); сухость кожи — 10,6; 0 (4,3; 0).

Со стороны ЖКТ: диарея — 66,8; 7,9 (46,3; 5); тошнота — 42,3; 1,2 (41,6; 0,5); рвота — 24,1; 1,5 (23,9; 1,5); запор — 15; 0 (24,9; 1); стоматит — 18,9; 0,5 (15,4; 0,3).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 52,8; 48,9 (49,6; 45,8); анемия — 23,1; 2,5 (18,9; 3,5); лейкопения — 18,2; 12,3 (20,4; 14,6); фебрильная нейтропения (в т.ч. связанная с летальным исходом) — 13,8; 13 (7,6; 7,3).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия — 32,4; 3,2 (33,8; 2); головная боль — 20,9; 1,2 (16,9; 0,5); извращение вкуса — 18,4; 0 (15,6; 0); головокружение — 12,5; 0,5 (12,1; 0).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия — 22,9; 1 (23,9; 0,8); артралгия — 15,5; 0,2 (16,1; 0,8).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 16,7; 0,7 (13,4; 0); назофарингиты — 11,8; 0 (12,8; 0,3).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка — 14; 1 (15,6; 2).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 29,2; 1,7 (26,4; 1,5).

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 14; 0 (13,9; 0).

Со стороны психики: бессонница — 13,3; 0 (13,4; 0).

Наиболее часто (>30%), по данным первого исследования, при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наблюдались диарея, алопеция, нейтропения, тошнота, повышенная утомляемость, сыпь и периферическая нейропатия. По классификации NCI-CTCAE, версия 3, наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени (>2%) были нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, диарея, периферическая нейропатия, анемия, астения и повышенная утомляемость. Повышение числа случаев фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатской расы по сравнению с представителями других рас и географических регионов. Среди пациентов азиатской расы случаи фебрильной нейтропении наблюдались чаще в группе, получавшей пертузумаб (26%), чем плацебо (12%).

Следующие клинические случаи побочных реакций были зарегистрированы с частотой <10% у пациентов первой группы в первом исследовании (в процентах; в скобках данные для второй группы, получавшей плацебо вместо пертузумаба).

Со стороны кожи и соединительной ткани: паронихия — 7,1 (3,5).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот — 5,2 (5,8).

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 4,4 (8,3), включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 1 (1,8).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 10,1 (8,6).

Побочные реакции у пациентов, получавших пертузумаб и трастузумаб после отмены доцетаксела

В первом исследовании сообщалось об уменьшении частоты побочных реакций после отмены лечения доцетакселом. Все побочные реакции при лечении пертузумабом в комбинации с трастузумабом регистрировались с частотой <10%, за исключением диареи — 19,1%, инфекций верхних дыхательный путей — 12,8%, сыпи — 11,7%, головной боли — 11,4% и повышенной утомляемости — 11,1%.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы (второе исследование)

Во втором исследовании наиболее частые нежелательные реакции при применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов терапии были аналогичны наблюдавшимся в первом исследовании у группы, получавшей пертузумаб. Наиболее часто (с частотой >30%) регистрировались алопеция, нейтропения, диарея и тошнота, в т.ч. наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%), были нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения и диарея. В этой группе у одного пациента была отменена неоадъювантная терапия из-за побочного действия. Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, во втором исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра — число нежелательных реакций всех степеней тяжести, в скобках — для осложнений 3–4-й степеней тяжести): пациенты, получавшие трастузумаб + доцетаксел (n=107); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=107); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб (n=108) и пациенты, получавшие пертузумаб + доцетаксел (n=108).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 27,1 (0), 26,2 (0,9), 12 (0) и 25,5 (1,1); астения — 17,8 (0), 20,6 (1,9), 2,8 (0) и 16 (2,1); периферические отеки — 10,3 (0), 2,8 (0), 0,9 (0) и 5,3 (0); воспаление слизистых оболочек — 21,5 (0), 26,2 (1,9), 2,8 (0) и 25,5 (0); гипертермия — 10,3 (0), 16,8 (0), 8,3 (0) и 8,5 (0).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 66,4 (0), 65,4 (0), 2,8 (0) и 67 (0); сыпь — 21,5 (1,9), 26,2 (0,9), 11,1 (0) и 28,7 (1,1).

Со стороны ЖКТ: диарея — 33,6 (3,7), 45,8 (5,6), 27,8 (0) и 54,3 (4,3); тошнота — 36,4 (0), 39,3 (0), 13,9 (0) и 36,2 (1,1); рвота — 12,1 (0), 13,1 (0), 4,6 (0) и 16 (2,1); стоматит — 7,5 (0), 17,8 (0), 4,6 (0) и 9,6 (0).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 63,6 (58,9), 50,5 (44,9), 0,9 (0,9) и 64,9 (57,4); лейкопения — 21,5 (11,2), 9,3 (4,7), 0 (0) и 13,8 (8,5).

Со стороны нервной системы: головная боль — 11,2 (0), 11,2 (0), 13,9 (0) и 12,8 (0); извращение вкуса — 10,3 (0), 15 (0), 4,6 (0) и 7,4 (0); периферическая нейропатия — 12,1 (0,9), 8,4 (0,9), 1,9 (0) и 10,6 (0).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 6,5 (0), 14 (0), 1,9 (0) и 14,9 (0).

Со стороны психики: бессонница — 11,2 (0), 8,4 (0), 3,7 (0) и 8,5 (0).

Следующие побочные реакции, зарегистрированные во втором исследовании, встречались с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, но с большей частотой возникали у пациентов в группах, получавших пертузумаб. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке, что и для побочных реакций, возникавших с частотой >30%, — пациенты, получавшие трастузумаб + доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел; пертузумаб + трастузумаб и пертузумаб + доцетаксел.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 6,5; 2,8; 4,6 и 8,5; фебрильная нейтропения — 6,5; 8,4; 0 и 7,4.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 1,9; 5,6; 5,6 и 5,3.

Со стороны нервной системы: головокружение — 3,7; 2,8; 5,6 и 3,2.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 2,8; 4,7; 1,9 и 7,4.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка — 3,7; 4,7; 2,8 и 2,1.

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 0,9; 2,8; 0 и 1,1, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 0,9; 0; 0 и 0.

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 1,9; 3,7; 0,9 и 4,3.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы (третье исследование)

В третьем исследовании, когда пертузумаб назначали в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов терапии после 3 циклов терапии комбинацией фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид (FEC), наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея, тошнота, алопеция, нейтропения, рвота и утомляемость. Наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%) были нейтропения, фебрильная нейтропения, диарея, дисфункция левого желудочка сердца, анемия, одышка, тошнота и рвота.

Аналогично этому, при назначении пертузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином и трастузумабом (TCH) в течение 6 циклов терапии наиболее частыми побочными реакциями (>30%) были диарея, алопеция, нейтропения, тошнота, утомляемость, рвота, анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3–4-й степени по классификации NCI-CTCAE, версия 3 (>2%), были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения, диарея, тромбоцитопения, рвота, утомляемость, повышение уровня АЛТ, гипокалиемия и гиперчувствительность.

Отмена какого-нибудь компонента неоадъювантной терапии в результате побочных реакций потребовалась у 6,7% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом после терапии FEC, и у 7,9% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH.

Ниже суммированы данные о побочных реакциях, возникавших с частотой ≥10% при неоадъювантной терапии у пациентов, получавших пертузумаб, в третьем исследовании. Данные (в %) приведены в следующем порядке (первая цифра — число нежелательных реакций всех степеней тяжести, в скобках — для осложнений 3–4-й степеней тяжести): пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=72); пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC (n=75) и пациенты, получавшие пертузумаб в комбинации с TCH (n=76).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 36,1 (0), 36 (0) и 42,1 (3,9); астения — 9,7 (0), 14,7 (1,3) и 13,2 (1,3); периферические отеки — 11,1 (0), 4 (0) и 9,2 (0); воспаление слизистых оболочек — 23,6 (0), 20 (0) и 17,1 (1,3); гипертермия — 16,7 (0), 9,3 (0) и 15,8 (0).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция — 48,6 (0), 52 (0) и 55,3 (0); сыпь — 19,4 (0), 10,7 (0) и 21,1 (1,3); сухость кожи — 5,6 (0), 9,3 (0) и 10,5 (0); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — 6,9 (0), 10,7 (0) и 7,9 (0);

Со стороны ЖКТ: диарея — 61,1 (4,2), 61,3 (5,3) и 72,4 (11,8); диспепсия — 25 (1,4), 8 (0) и 22,4 (0); тошнота — 52,8 (0), 53,3 (2,7) и 44,7 (0); рвота — 40,3 (0), 36 (2,7) и 39,5 (5,3); запор — 18,1 (0), 22,7 (0) и 15,8 (0); стоматит — 13,9 (0), 17,3 (0) и 11,8 (0).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 51,4 (47,2), 46,7 (42,7) и 48,7 (46,1); анемия — 19,4 (1,4), 9,3 (4) и 38,2 (17,1); лейкопения — 22,2 (19,4), 16 (12) и 17,1 (11,8); фебрильная нейтропения — 18,1 (18,1), 9,3 (9,3) и 17,1 (17,1); тромбоцитопения — 6,9 (0), 1,3 (0) и 30,3 (11,8).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — 9,7 (2,8), 1,3 (0) и 11,8 (2,6).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия — 5,6 (0), 1,3 (0) и 10,5 (0); головная боль — 22,2 (0), 14,7 (0) и 17,1 (0); извращение вкуса — 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0); головокружение — 8,3 (0), 8 (1,3) и 15,8 (0).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия — 16,7 (0), 10,7 (1,3) и 10,5 (0); артралгия — 11,1 (0), 12 (0) и 6,6 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 9,7 (0), 5,3 (0) и 11,8 (0); одышка — 12,5 (0), 8 (2,7) и 10,5 (1,3); носовое кровотечение — 11,1 (0), 10,7 (0) и 15,8 (1,3); боль в ротоглотке — 8,3 (0), 6,7 (0) и 11,8 (0).

Со стороны обмена веществ и расстройства питания: снижение аппетита — 20,8 (0), 10,7 (0) и 21,1 (0).

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 12,5 (0), 5,3 (0) и 7,9 (0).

Со стороны психики: бессонница — 11,1 (0), 13,3 (0) и 21,1 (0).

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ — 6,9 (0), 2,7 (0) и 10,5 (3,9).

Отдельные побочные реакции, возникавшие в третьем исследовании с частотой <10% у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, приведены ниже. Данные (в %) приведены для осложнений всех степеней тяжести в том же порядке, что и для побочных реакций, возникавших с частотой ≥10%, — пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел; пациенты, получавшие пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и пациенты, получавшие пертузумаб в комбинации с TCH.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражения ногтей — 9,7; 6,7 и 9,2; паронихия — 0; 1,3 и 1,3; зуд — 2,8; 4 и 3,9.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 8,3; 4 и 2,6; назофарингиты — 6,9; 6,7 и 7,9.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: плевральный выпот — 1,4; 0 и 0.

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка сердца — 5,6; 4 и 2,6, включая симптоматическую систолическую дисфункцию левого желудочка — 2,7; 0 и 0.

Иммуногенность

Как и другие терапевтические белки, пертузумаб может вызвать иммунный ответ на его введение.

В первом исследовании пациенты были протестированы на наличие антител к пертузумабу в нескольких временных точках. Приблизительно у 2,8% пациентов (11 из 386), получавших пертузумаб, и у 6,2% пациентов (23 из 372) из группы, получавших плацебо, были обнаружены антитела к пертузумабу. Ни у одного из этих 34 пациентов не было обнаружено безусловной связи между возникновением анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности с выявлением антитерапевтических антител. Присутствие пертузумаба в сыворотке пациента на ожидаемом в момент забора образцов уровне может служить помехой для определения антител к нему. Кроме того, тестирование может дать результат на антитела к трастузумабу. В результате этого полученные данные не отражают реальной картины развития антител к престузумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на получение положительных результатов тестирования могут влиять некоторые факторы, такие как обращение с пробами, время сбора проб, влияние других ЛС, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев возникновения антител к пертузумабу со случаями возникновения антител к другим ЛС может вводить в заблуждение.

Лечение пертузумабом следует проводить только под наблюдением онколога.

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 мес) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40–45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 нед, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене пертузумаба и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превышают риск.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакции и реакций гиперчувствительности. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Влияние пертузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

RxList.com

Дисфункция левого желудочка сердца

При применении ЛС, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, опубликованы случаи снижения ФВЛЖ. В первом исследовании применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы не ассоциировалось с увеличением числа случаев симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с плацебо в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Дисфункция левого желудочка сердца возникала у 4,4% пациентов, получавших пертузумаб, и у 8,3% пациентов в группе плацебо. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (хроническая сердечная недостаточность) возникала у 1% пациентов, получавших пертузумаб, и у 1,8% пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). Пациенты, которые ранее получали терапию антрациклинами или радиотерапию на область грудной клетки, могут быть подвержены более высокому риску снижения ФВЛЖ.

Во втором исследовании у пациентов, получавших неоадъювантную терапию, частота случаев систолической дисфункции левого желудочка была выше в группе получавших пертузумаб по сравнению с группой леченных трастузумабом и доцетакселом. У пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, наблюдалось возрастание числа случаев снижения ФВЛЖ. За весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 1,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 8,4% пациентов с неоадъювантной терапией пертузумабом в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 0,9% пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом в комбинации с трастузумабом и не отмечалась ни у одного пациента в трех других контрольных группах. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех пациентов.

В третьем исследовании среди пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом, за весь период лечения снижение ФВЛЖ >10% и падение до уровня менее чем 50% от исходного происходило у 6,9% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел, у 16% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC и у 10,5% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH. Симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка возникала у 4% пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел после терапии FEC, у 1,3% пациентов, получавших пертузумаб в комбинации с TCH, и не возникала ни у одного из пациентов, получавших пертузумаб + трастузумаб + FEC с последующей терапией комбинацией пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел. ФВЛЖ восстанавливалась до уровня ≥50% у всех, за исключением одного, пациентов.

Применение пертузумаба не изучалось у пациентов со значением ФВЛЖ ≤50% до лечения, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе со снижением ФВЛЖ до уровня <50% от исходного в течение предыдущей терапии трастузумабом, у пациентов с факторами риска снижения левожелудочковой функции, такими как неконтролируемая гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечная аритмия, требующая лечения, или у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 г/м².

До начала лечения пертузумабом и через регулярные промежутки времени в период лечения (например каждые 3 мес при наличии метастазов и каждые 6 нед в случае неоадъювантной терапии) следует убедиться, что ФВЛЖ находится в границах нормы. Если значение ФВЛЖ <45% или в пределах 45–49% от исходного при абсолютном снижении на ≥10% по сравнению с наблюдавшимся до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение приблизительно 3 нед. Если ФВЛЖ не повышается или имеет тенденцию к дальнейшему снижению, следует прекратить лечение пертузумабом и трастузумабом, даже если успех лечения конкретного пациента превышает риски.

Эмбрио/фетотоксичность

Пертузумаб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин. Лечение беременных яванских макак пертузумабом приводило к уменьшению количества околоплодных вод ниже нормы, задержке развития почек плода и смерти плода. При применении пертузумаба в период беременности или при наступлении беременности во время получения пертузумаба или в течение 7 мес после получения последней дозы пертузумаба в комбинации с трастузумабом, пациент должен быть предупрежден о потенциальной опасности для плода.

Инфузионные реакции

Применение пертузумаба может быть связано с инфузионными реакциями (см. «Побочные действия»). В первом исследовании инфузионная реакция была определена как любой случай, описываемый в виде реакции гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникающий во время инфузии или в день проведения инфузии.

Для проверки на инфузионные реакции, связанные с применением пертузумаба, начальную дозу пертузумаба вводили за день до применения трастузумаба и доцетаксела. В первый день, когда применялся только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составила 13% по сравнению с 9,8% в группе плацебо. Менее 1% этих реакций были 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были гипертермия, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во втором цикле проверки, когда все ЛС применялись в один и тот же день, наиболее частыми инфузионными реакциями в группе, получавшей пертузумаб (≥1%), были утомляемость, извращение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота.

Во втором и третьем исследовании пертузумаб применяли в тот же день, что и другие ЛС, участвующие в этих исследованиях. Профиль инфузионных реакций был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании, а степень их тяжести соответствовала оценкам 1–2 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0

Следует наблюдать пациентов в течение 60 мин после первой инфузии и в течение 30 мин после каждой последующей инфузии пертузумаба. При возникновении серьезной реакции, связанной с инфузией, следует уменьшить скорость или прервать инфузию и назначить соответсвующую медикаментозную терапию. До разрешения признаков и симптомов инфузионной реакции необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксия

В первом исследовании общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии составила 10,8% в группе, получавшей пертузумаб, и 9,1% в группе плацебо. Частота подобных случаев 3–4 степеней тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0 составила 2 и 2,5% соответственно. Случаи анафилаксии наблюдались в общем у 4 пациентов в группе получавших пертузумаб, и у 2 пациентов в группе плацебо.

Во втором и третьем исследовании профиль реакций гиперчувствительности/анафилаксии был схожим с наблюдавшимся в первом исследовании. Во втором исследовании зарегистрировано 2 случая анафилаксии у пациентов, получавших пертузумаб и доцетаксел. В третьем исследовании общая частота случаев реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше в группе, получавшей пертузумаб + TCH (13,2%), из которых 2,6% случаев относились к степени тяжести 3–4 по классификации NCI-CTCAE, версия 3.0.

Следует проводить тщательное наблюдение за развитием реакций гиперчувствительности у пациентов. В клинических испытаниях с применением пертузумаба наблюдались случаи тяжелой гиперчувствительности, включая анафилаксию. Необходимо наличие ЛС и соответствующего оборудования для скорой помощи в таких случаях. Пертузумаб противопоказан у пациентов с известной гиперчувствительностью к нему или к любому из вспомогательных веществ, используемых при применении пертузумаба.

Пертузумаб — это инновационный препарат для лечения HER2-положительного рака молочной железы (РМЖ), не отвечающего на терапию трастузумабом.

До того, как появилась таргетная терапия, HER2-позитивный РМЖ бы наиболее неблагоприятным вариантом опухоли в плане лечения и прогноза выживаемости. Ситуация кардинально изменилась с разработкой и внедрением в практику моноклональных антител против данного рецептора. Сегодня это считается одним из наиболее благоприятных и перспективных в плане лечения видов рака молочной железы. Однако не все пациенты с таким типом опухоли в полной мере отвечают на трастузумаб-содержащую терапию. У некоторых была первичная резистентность, когда опухоль была устойчива к проводимому лечению на этапе терапии первой линии. У других пациентов в течением времени развивалась вторичная резистентность . Поэтому поиски методов лечения продолжались, и одним из вариантов стало применение комбинации трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела.

Фармакологическое действие пертузумаба

Действующее вещество пертузумаба представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом рецептора HER-2 и блокирует его соединение с другими рецепторами. Разберем как это работает.

Существует семейство рецепторов эпидермального фактора роста, которые запускают каскад реакций, обеспечивающих рост и размножение клеток. Если количество этих рецепторов значительно выше нормы, как это бывает в раковых клетках, они начинают бесконтрольно делиться и размножаться. В состав данного семейства входят 4 рецептора:

1. HER-1.
2. HER-2.
3. HER-3.
4. HER-4.

Все они, кроме HER-2, начинают работать после связывания с лигандами. Активность рецепторов проявляется только тогда, когда они связаны с другими рецепторами своего семейства. Такое состояние называется димеризация. Это могут быть гомодимеры, когда связывается два одинаковых рецептора, например HER-2/HER-2, или гетеродимеры, когда связываются неодинаковые рецепторы, например HER-2/HER-3.

Внеклеточная часть HER-2 имеет 4 части (субдомена), каждая из которых имеет свои функции. Трастузумаб блокирует действие четвертой части, а пертузумаб — второй, которая отвечает а димеризацию с другими рецепторами. Считается, что именно образование димера HER-2/HER-3 приводит к резистентности к трастузумабу. Для полноты противоопухолевого действия необходимо чтобы блокировались одновременно 2 субдомена, поэтому назначается одновременно 2 таргетных препарата — трастузумаб и пертузумаб.

Состав

Пертузумаб выпускается в виде концентрата, который подлежит растворению перед инфузионным введением.

Концентрат имеет вид прозрачной, опалесцирующей бесцветной жидкости. Допускается слегка коричневатый цвет. В 1 мл концентрата содержится 30 мг действующего вещества, в одном флаконе — 420 мг.

Препарат расфасован в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы объемом 14 мл. Каждый флакон упакован в картонную коробку.

В качестве вспомогательных веществ применяются L-гистидин, уксусная кислота, сахароза, полисорбат и деионизированная вода.

Фармакологическое действие пертузумаба

Препарат оказывает противоопухолевое действие, блокируя гетеродимеризацию рецептора HER-2, тем самым подавляя инициацию процессов, необходимых для роста и размножения раковых клеток. Это в конечном итоге приводит к апоптозу.

Следует учитывать, что из-за высокой молекулярной массы основного действующего вещества, пертузумаб не может проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому неэффективен в отношении метастазов головного мозга.

Фармакокинетика

Проводилось изучение фармакокинетики пертузумаба только после его внутривенного введения. При этом использовались различные дозировки у больных с разными видами новообразования. Результаты показали, что фармакокинетических различий между начальными и последними стадиями рака груди нет.

Всасывание

Препарат вводится внутривенно. Изучение иных способов применения не проводилось.

Распределение

Пертузумаб распределяется в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельного изучения особенностей метаболизма пертузумаба не проводилось. Предполагается, что как и все моноклональные антитела, он подвергается катаболическим процессам — окислению или распаду до более простых веществ.

Выведение

Период полувыведения 17,2-18,0 суток. Клиренс 0.235 л/сут.

Особые случаи

Не обнаружено изменения фармакокинетики пертузумаба в зависимости от половой принадлежности и этноса.

Наблюдались незначительные изменения клиренса пертузумаба, в зависимости от истинной массы тела (вес тела без учета жировой ткани) и уровня сывороточного альбумина. Но коррекции дозировки при изменении данных показателей не требовалось.

Фармакокинетические особенности пертузумаба у пожилых не исследовались. Но данные популяционных наблюдений свидетельствуют о том, что существенных различий нет.

Отдельных исследований, которые бы изучали особенности фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью, не проводилось. Есть популяционные данные о том, что почечная недостаточность, в том числе тяжелой степени, не влияет на фармакокинетику препарата. Тем не менее, пока их нельзя назвать убедительными. Исследования при печеночной недостаточности не проводились.

Показания к применению

Пертузумаб применяют для лечения HER-2 позитивного РМЖ. Предварительно требуется проведение валидированных методов исследования на уровень экспрессии данного рецептора. К таким методам относят иммуногистохимический анализ (ИГХ) и гибридизацию in situ, в частности флуоресцентную гибридизацию (FISH). Критерием назначения таргетной терапии является 3 балла по ИГХ или амплификация гена по данным FISH.

Комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела назначается в следующих случаях:

• Лечение РМЖ с отдаленными метастазами.
• Местно рецидивирующие опухоли РМЖ.
• Неоперабельный рак груди.

Условием назначение данной схемы является отсутствие в анамнезе ранее проводимого таргетного лечения и химиотерапии.
Комбинация пертузумаба, трастузумаба и цитостатиков (не таксанов) назначается при лечении РМЖ без отдаленных метастазов в следующих случаях:

• Предоперационная терапия раннего местно распространенного HER2+ РМЖ.
• Послеоперационное лечение раннего HER2+ РМЖ, когда опухоль превышает в размерах 2 см или уже дала регионарные метастазы.

Режим дозирования

Пертузумаб должен применяться как в условиях стационара, так и амбулаторно. Вводится он исключительно внутривенно капельно. Струйное или болюсное введение категорически запрещено.

Для приготовления готового препарата используется изотонический раствор NaCl. Применение для растворения декстрозы не рекомендуется, поскольку это приводит к химической и физической нестабильности.

Препарат разводят в асептических условиях. Учитывая то, что в его составе отсутствуют антимикробные консерванты, необходимо тщательно соблюдать условия стерильности. После разведения отбирают 14 мл приготовленного концентрированного раствора и вводят его в инфузионный пакет с изотоническим раствором NaCl (его объем должен составлять 250 мл). Допускается использование инфузионных пакетов на основе поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Для равномерного перемешивания инфузионный пакет осторожно переворачивают несколько раз. После этого проверяют полученный раствор на предмет образования примесей или изменения цвета. Готовый раствор необходимо использовать немедленно. В крайних случаях допускается его хранение в течение суток в условиях холодильника. При этом необходимо удостовериться, что приготовление раствора было осуществлено по всем правилам асептики с соблюдением стерильности. Ответственность за качество раствора лежит на специалисте, который его приготовил.

Также пертузумаб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. При комплексном применении необходимо последовательное введение лекарственных средств.

Во время первого введения дается нагрузочная доза, которая составляет 840 мг пертузумаба. Продолжительность инфузии должна составлять час. Далее препарат вводится каждые три недели в поддерживающей дозировке. Если последующее введение переносится хорошо, время инфузии можно сокращать. Максимально короткое время — 30 минут. После окончания процедуры пациентка остается под наблюдением в течение 30-60 минут.

Особенности применение в комплексной терапии

Трастузумаб

Таргетные препараты применяются последовательно. Последовательность может быть любая.

При первичном введении трастузумаба дается нагрузочная доза, которая составляет 8 мг/кг. Введение осуществляется в виде внутрикапельной инфузии в течение полутора часов. Поддерживающая доза составляет 6 мг/кг и применяется раз в три недели посредством 30-90-минутной капельницы. Время определяется переносимостью препарата у конкретной пациентки.

Вторым вариантом применения трастузумаба является введение фиксированной дозы, которая составляет 600 мг, независимот от массы тела пациентки. Режим введения такой же — раз в три недели в виде внутрикапельных 30-90 минутных инфузий. Нагрузочной дозы не требуется.

Лечение таксанами (доцетаксел)

Таксаны вводятся после таргетных препаратов. Дозировка при первом введении составляет 75 мг/м2. После этого инфузии проводят с интервалом 3 недели. Если все хорошо, дозировку увеличивают до 100 мг/м2 (если схема лечения не подразумевает применения карбоплатина).

Особенности терапии РМЖ 4 стадии

применяется таргетная терапия трастузумабом и пертузумабом совместно с доцетакселом. При этом доцетаксел используется в первых 6 циклах терапии, если нет признаков прогрессирования опухоли или явлений непереносимости. Необходимость его дальнейшего применения определяется врачом. Если доцетаксел отменяют, лечение продолжают только таргетными препаратами.

Особенности применения пертузумаба с паклитакселом

При комбинированном применении паклитаксела и пертузумаба, дозировка первого препарата должна составлять 80 мг/м2. Вводится он внутривенно инфузионно еженедельно.

Особенности адъювантной таргетной терапии пертузумабом и трастузумабом

Пациенты, которые получили комбинированное лечение на дооперационном этапе, могут продолжать принимать таргетную терапию в течение года после операции. Условием отмены лечения является потеря эффективности, о чем свидетельствует прогрессирование опухоли, или развитие тяжелых осложнений.

Если лечение проводилось в рамках послеоперационной терапии, ее также проводят в течение года (максимум 18 циклов), либо до прекращения эффекта или развития тяжелых осложнений.

Пропуск в применении препаратов

Если время между инфузиями составляет менее 6 недель, необходимо как можно скорее ввести препараты в поддерживающих дозировках.

Если прошло более 6 недель, терапию начинают заново с введения нагрузочных доз — 840 мг пертузумаба в виде часовой капельницы и 8 мг/кг трастузумаба в виде полуторачасовой капельницы. Затем лечение продолжают по поддерживающей схеме.

Коррекция дозы

Снижать дозировку таргетных препаратов не рекомендуется. При развитии токсических осложнений, лечение прекращают и возобновляют после нормализации состояния пациента. Если возникла необходимость в отмене трастузумаба, отменяют и пертузумаб.

Если на фоне химиотерапии развилось угнетение костного мозга, лечение продолжают, но необходимо контролировать развитие осложнений, которые связаны с миелосупрессией и нейтропенией в частности (инфекционные осложнения).

При развитии инфузионных реакций, уменьшают скорость введения препарата или на время прекращают процедуру.

При развитии анафилаксии, лечение немедленно прекращают и поднимают вопрос о его отмене.

Передозировка

Не проводилось изучения максимальной переносимой дозы и действия в дозировках, превышающих 25 мг/кг. В случаях подозрения на передозировки, необходимо установить контроль за состоянием пациента и, при необходимости, назначать симптоматическую терапию.

Побочные действия

Поскольку пертузумаб используется только в комбинации с другими препаратами, сложно установить влияние каждого отдельного препарата на развитие того или иного осложнения. Тем не менее, таковые имели место быть.

Наиболее частые осложнения, которые развивались более чем у 30% больных:

• Диарея.
• Выпадение волос.
• Тошнота.
• Упадок сил.
• Рвота.
• Снижение количества лейкоцитов.
• Тяжелая нейтропения с повышением температуры наблюдалась у 10% пациенток. Были даже зафиксированы летальные случаи.

Очень частые осложнения, которые встречались более чем в 1/10 случаев:

• Анемии.
• Инфузионные реакции.
• Нарушение аппетита, искажение вкусового восприятия.
• Бессонница.
• Головная боль, головокружение.
• Парестезии и периферические нейропатии.
• Слезоточивость.
• Кровотечения (в основном носовые).
• Кашель.
• Одышка.
• Стоматиты.
• Запоры.
• Сыпь.
• Кожный зуд.
• Поражение ногтей.
• Вагиниты.
• Риниты.
• Отеки.
• Боли различной локализации, в том числе мышцах и суставах.

Частые осложнения, которые развивались менее чем в 1/10 случаев и более чем в 1/100 случаев:

• Реакции гиперчувствительности.
• Нарушение функции левого желудочка.
• Паронихии.
• Инфекции ВДП (верхних дыхательных путей).
• Озноб.

Нечастые осложнения, которые развивались менее чем в 1/100 и более чем 1/1000 случаев:

• Застойная сердечная недостаточность.
• Развитие плеврального выпота.
• Развитие интерстициальной болезни легких.

Редкие осложнения, которые развивались менее чем в 1/1000 случаев:

• Анафилактический шок.
• Синдром высвобождения цитокинов.
• Синдром лизиса опухоли.

Противопоказания к применению

• Непереносимость схемы лечения.
• Необходимость отмены трастузумаба.
• ФВЛЖ ниже 50% (фракция выброса левого желудочка).
• Наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности.
• Артериальная гипертензия, которая не поддается контролю рекомендованными схемами лечения.
• Восстановление после инфаркта миокарда.
• Аритмии, требующие медикаментозной коррекции во время прима пертузумаба.
• Печеночная недостаточность.
• Беременность и кормление грудью.
• Возраст до совершеннолетия.

Лечение антрациклинами в кумулятивной дозировке превышающей 360 мг/м2.

Использование во время беременности и кормления грудью

Запрещено применение пертузумаба у беременных пациенток, поскольку есть риск развития порока почек, маловодия и даже гибели плода (данные получены во время исследований, проводимых на животных). Если необходимо лечение кормящей матери, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Также женщины, которые принимают данный препарат, должны использовать надежную контрацепцию на весь период лечения и в течение 6 месяцев после него.

Влияние препарата на фертильность человека не изучалось, но по данным исследований на животных, влияния на репродуктивную систему не наблюдалось.

Особые указания

Препарат применяется только после лабораторного подтверждения гиперэкспрессии HER-2.

В медицинских документах больного необходимо указывать торговое наименование препарата и его серийный номер.

Инфузия должна осуществляться при наличии доступа к набору оказания экстренной помощи и врача, имеющего опыт химиотерапевтического лечения.

Необходима осторожность при применении пертузумаба у пациентов с нарушением ФВЛЖ. До начала терапии им проводят исследование функции ФВЛЖ, а затем ее регулярный мониторинг. При ухудшении состояния, лечение отменяют до стабилизации.

Инфузионные реакции

В эту группу реакций было отнесено повышение температуры тела, озноб, упадок сил, рвота, головная боль. При развитии таких реакций, необходимо уменьшить скорость введения препарата и даже прервать его, если потребуется. Наблюдение за пациенткой устанавливается до устранения симптомов. При хорошей переносимости препаратов, пациентка должна находиться под наблюдением медперсонала на протяжении всей инфузии и в течение часа (в случае первого введения препарата) или получаса (при повторных кусах).

При развитии тяжелых инфузионных реакций рассматривается вопрос об отмене данного вида противоопухолевого лечения.

Реакции гиперчувствительности и анафилаксии

Наблюдались случаи летального исхода после анафилактической реакции на пертузумаб. В этой связи препарат вводится только при доступности аптечки экстренной помощи. При развитии анафилаксии, помощь необходимо начать оказывать немедленно. Дальнейшее лечение пертузумабом противопоказано.

Фебрильные нейтропении

Фебрильная нейтропения может развиться у пациентов, принимающих таргетную терапию совместно с доцетакселом. Наиболее высокие риски в течение первых 3 курсов. Чаще всего данное осложнение развивалось у больных на фоне диареи и мукозита. В этой связи рекомендуется симптоматическое лечение данных явлений.

Сроки годности и условия хранения

Пертузумаб должен храниться в условиях холодильника. Срок хранения — 2 года с момента изготовления. Утилизация неиспользованного препарата должна осуществляться согласно региональным нормативным актам. По мере возможности, пертузумаб не должен попадать в окружающую среду. Запрещается его утилизация посредством выливания в канализацию.

Перьета — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Возобновить лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или же 40-45% при снижении на <10% по отноше­нию к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Перьета не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования. Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.

Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Побочное действие

При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета® .

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в качестве терапии метастатического рака молочной железы, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3-4-й степени тяже­сти по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что яв­ления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела. На фоне неоадъювантной терапии частота реакций гиперчувствительностианафилаксии была сходной.

Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией. Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии в ходе неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплати-ном составила 13.2%, при этом у 2.6% пациентов наблюдались реакции 3-4 степени тяже­сти по классификации NCI-CTCAE (версия 3).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета® и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы, что согласуется с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Передозировка

Максимальная переносимая доза препарата Перьета® не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Признаков фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета® и трастзумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не выявлено.

Совместимость

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета®.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Особые указания

Препарат Перьета должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимического анализа (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Перьета®) и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Перьета .

Лечение препаратом Перьета следует проводить только под наблюдением онколога.

Дисфункция левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета®, наблюдалось снижение ФВЛЖ. У пациентов с метастатическим раком молочной железы применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции ле­вого желудочка (застойная сердечная недостаточность) или снижения ФВЛЖ, по сравне­нию с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее полу­чавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

У пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета в комбинаци с трастузумабом и доцетакселом, более часто развивалась дисфункция левого желудочка по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел. Снижение ФВЛЖ у данной категории пациентов наблюдалось чаще на фоне терапии препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом, однако данный показатель восстанавливался до значений >50% у всех пациентов.

Эффективность и безопасность применения препарата Перьета® не исследовались у пациентов с исходным значением ФВЛЖ <50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м .

ФВЛЖ следует оценить перед применением препарата Перьета® и регулярно (например, каждые 3 месяца во время лечения метастатического рака молочной железы и каждые 6 недель во время неоадъювантной терапии) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в дан­ном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или же 40-45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение препарата Перьета® и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизи­тельно 3-х недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузиоиные реакции

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)