Содержание
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Риоцигуат
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Риоцигуат
-
Противопоказания
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Риоцигуат
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Риоцигуат
Русское название
Риоцигуат
Английское название
Riociguat
Латинское название
Riociguatum (род. Riociguati)
Химическое название
метил N-[4,6-диамино-2-[1-[(2-фторфенил)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил]-N-метилкарбамат
Брутто формула
C20H19FN8O2
Фармакологическая группа вещества Риоцигуат
Нозологическая классификация
Код CAS
625115-55-1
Характеристика
Кристаллическое негигроскопичное вещество от белого до желтоватого цвета с молекулярной массой 422,42 г/моль. В твердом виде устойчив к температуре, свету и влажности.
Растворимость при 25 °C в воде — 4 мг/л, в этаноле — 800 мг/л, в 0,1 HCl (pH 1) — 250 мг/л и в буфере (фосфатном), pH 7 — 3 мг/л. В диапазоне pH от 2 до 4 растворимость сильно зависит от pH. Растворимость увеличивается при более низких значениях pH.
Фармакология
Фармакодинамика
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).
При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NО путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ с последующей вазодилатацией.
Существует прямая связь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как системное сосудистое сопротивление, сАД, легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и сердечный выброс.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) в исследовании CHEST-1. Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (−246 дин·с·см-5) было показано в группе пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с плацебо. Наблюдалось также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек), в т.ч. снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного индекса.
Гемодинамические параметры были оценены у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) в исследовании PATENT-1. Катетеризация правых отделов сердца проведена в начале и в конце исследования 339 пациентам.
Статистически значимое снижение ЛСС (−226 дин·с·см-5) было показано в группе индивидуального титрования риоцигуата (до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо. Отмечено также улучшение других гемодинамических параметров (не указанных заранее в качестве конечных точек) для группы с индивидуальным титрованием дозы по сравнению с плацебо, в т.ч. снижение давления в легочной артерии и увеличение сердечного индекса.
Биомаркеры
В исследовании CHEST-1 при приеме риоцигуата отмечено существенное снижение N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида головного мозга (NT-proBNP), изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня −444 нг/л, 95% ДИ: от −843 до −45. В исследовании PATENT-1 риоцигуат продемонстрировал статистически значимое снижение NT-proBNP, изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня — 432 нг/л, 95% ДИ: от −782 до −82.
Фармакокинетика
Фармакокинетика риоцигуата пропорциональна дозе в диапазоне от 0,5 до 2,5 мг. Межиндивидуальная вариабельность экспозиции риоцигуата (AUC) для всех доз составляет приблизительно 60%, индивидуальная вариабельность — примерно 30%.
Всасывание и распределение
Абсолютная биодоступность риоцигуата — около 94%. Cmax в плазме крови достигается в течение 1,5 ч после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность риоцигуата.
Биодоступность (AUC и Cmax) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток.
Vss составляет приблизительно 30 л. Связывание с белками крови — около 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.
Метаболизм и выведение
Риоцигуат метаболизируется преимущественно с участием изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2. Образование основного активного метаболита M1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуата) катализируется CYP1A1, который индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, такими как те, что присутствуют в сигаретном дыме. Далее M1 метаболизируется до неактивного N-глюкуронида. Концентрация M1 в плазме крови у пациентов с ЛАГ примерно вдвое ниже, чем концентрация риоцигуата.
После перорального приема радиоактивно меченого риоцигуата здоровыми добровольцами примерно 40 и 53% общей радиоактивности выводилось почками и через кишечник соответственно. По-видимому, существует значительная вариабельность доли метаболитов и неизмененного риоцигуата, выводимого из организма, но метаболиты были основными компонентами экскретируемой дозы у большинства добровольцев.
Средний системный клиренс риоцигуата составлял около 1,8 л/ч у пациентов с ЛАГ и около 3,4 л/ч у здоровых добровольцев. Конечный T1/2 составлял около 12 ч у пациентов и 7 ч у здоровых людей.
Риоцигуат является субстратом транспортных белков P-gp и BCRP.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы/этнической принадлежности на фармакокинетику риоцигуата или M1 не наблюдается. Коррекции дозы не требуется.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Канцерогенность. Исследования канцерогенности риоцигуата проводились на мышах и крысах. У мышей при пероральном применении риоцигуата (до 25 мг/кг/сут у самцов и 32 мг/кг/сут у самок) в течение периода до 2 лет признаков канцерогенности не отмечено. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у мышей при максимальной дозе в 6 раз превышала экспозицию у человека.
У крыс при пероральном применении риоцигуата (до 20 мг/кг/сут) сроком до 2 лет не было выявлено признаков канцерогенности. Плазменная экспозиция (AUC) несвязанного риоцигуата у них в максимальной дозе в 7 раз превышала экспозицию у человека.
Мутагенность. Риоцигуат и M1 не проявляли генотоксичности в in vitro тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса), in vitro тесте на хромосомные аберрации на V79 клетках китайского хомячка и in vivo в микроядерном тесте у мышей.
Влияние на фертильность. Не наблюдалось влияния риоцигуата на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении риоцигуата (до 30 мг/кг/сут) до и в течение всего периода спаривания у самцов до, во время спаривания и в течение 7 дней беременности у самок. Доза, не вызывавшая побочных эффектов, в 37 раз превышала МРДЧ, исходя из площади поверхности тела.
Токсикология у животных
У растущих крыс отмечалось влияние на формирование костей, включая утолщение пластин роста, дезорганизацию губчатой кости и диффузный гиперостоз.
Клинические исследования
ХТЭЛГ
Эффективность риоцигуата была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом международном многоцентровом исследовании (CHEST-1), которое включало 261 пациента с ХТЭЛГ. Пациенты включались в исследование, если они были неоперабельны для проведения легочной эндартерэктомии, с ЛСС >300 дин·с·см-5 и давлением в легочной артерии >25 мм рт.ст., измеренном не менее чем через 90 дней после начала полной антикоагуляции или имели рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию, определяемую как ЛСС >300 дин·с·см-5, измеренное не менее чем через 180 дней после проведения легочной эндартерэктомии.
Пациенты были рандомизированы для приема риоцигуата в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=173) или плацебо (n=88). Начальная доза для всех пациентов составляла 1 мг 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм рт. ст. были исключены из исследования. Дозу риоцигуата титровали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Стабильные дозы пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода были разрешены, но не допускалась одновременная терапия донорами NO, антагонистами рецепторов эндотелина, аналогами простациклина, специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил или варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (например, дипиридамол или теофиллин).
Первичной конечной точкой исследования было изменение дистанции от исходного уровня в тесте 6-минутной ходьбы (6МХД) к 16-й нед. Средний возраст пациентов составлял 59 лет (от 18 до 80 лет). В исследовании 72% пациентов имели неоперабельную ХТЭЛГ, 28% — рецидивирующую или персистирующую легочную гипертензию после легочной эндартерэктомии. Большинство пациентов имели функциональный класс (по классификации ВОЗ) II (31%) или III (64%) в начале исследования. Средний исходный 6МХД составлял 347 метров. В исследовании у 77% пациентов доза была доведена до максимальной — 2,5 мг 3 раза в сутки; у 13, 6, 4 и 1% пациентов подобранные поддерживающие дозы риоцигуата составляли 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам теста 6МХД, в течение 16 нед в исследовании CHEST-1 улучшение показателей было очевидным начиная со 2-й нед лечения. К 16-й неделе среднее увеличение показателей 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95% ДИ: от 25 м до 67 м; p<0,0001). В CHEST-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 39 м (95% ДИ: от 25 до 54 м).
В целом улучшение в тесте 6МХД наблюдалось у 143 пациентов, получавших риоцигуат (83%), по сравнению с 50 пациентами (57%), получавшими плацебо.
Улучшение функционального класса по ВОЗ в исследовании CHEST-1 было отмечено у 57 (33%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=173), по сравнению с 13 (15%) пациентов группы плацебо (n=87), сохранение того же класса у 107 (62%) и 68 (78%) и ухудшение у 9 (5%) и 6 (7%).
Долговременное лечение ХТЭЛГ
Открытое расширенное исследование (CHEST-2) включало 237 пациентов, завершивших исследование CHEST-1. На дату окончания исследования CHEST-2 средняя продолжительность лечения для всей популяции составляла 1077 дней (±433). Выживаемость пациентов через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Однако ввиду отсутствия контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
ЛАГ
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование (PATENT-1) было проведено с участием 443 пациентов с ЛАГ, ЛСС составляло >300 дин·с·см-5 и давление в легочной артерии — >25 мм рт.ст.
Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: риоцигуат с титрованием дозы до 1,5 мг (n=63), 2,5 мг (n=254) или плацебо (n=126) 3 раза в сутки. Пациенты с сАД <95 мм рт. ст. были исключены из исследования. Начальная доза риоцигуата составляла 1 мг 3 раза в сутки. Дозу увеличивали каждые 2 нед в зависимости от сАД пациента и признаков или симптомов гипотензии. Разрешалось применение пероральных антикоагулянтов, диуретиков, дигиталиса, БКК и кислорода. В этом исследовании 50% пациентов ранее не получали лечения, 44% ранее получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ), 6% получали предварительное лечение аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, перорально или п/к). Пациенты, прошедшие предварительное лечение, определялись как пациенты, которые получали стабильное лечение в течение 3 мес либо — АРЭ или АП; риоцигуат применяли в сочетании с фоновой терапией.
Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо в тесте 6МХД после 12 нед лечения в группе, получавшей риоцигуат в дозе 2,5 мг. Средний возраст пациентов составлял 51 год, примерно 80% составляли женщины. Этиология ЛАГ была различной: идиопатическая ЛАГ (61%), наследственная (2%), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани (25%), врожденным пороком сердца (8%), портальной гипертензией (3%) или употреблением анорексигена или амфетамина (1%). Большинство пациентов в начале исследования имели функциональный класс II (42%) или III (54%) по ВОЗ. Общий средний исходный показатель 6МХД составлял 363 метра. Примерно у 75% пациентов доза была повышена до максимальной — 2,5 мг 3 раза в сутки к 12-й нед; 15, 6, 3 и 2% получали подобранные поддерживающие дозы 2; 1,5; 1 и 0,5 мг 3 раза в сутки соответственно.
По результатам исследования PATENT-1, у 193 пациентов, получавших риоцигуат (76%), наблюдалось улучшение в тесте 6МХД по сравнению с 74 пациентами (59%), получавшими плацебо.
Улучшения в тесте 6МХД были очевидны начиная со 2-й недели. К 12-й неделе среднее увеличение 6МХД с поправкой на плацебо в группе пациентов, получавших риоцигуат, составило 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p <0,0001). В исследовании PATENT-1 разница медиан (непараметрическая оценка Ходжеса-Лемана) в тесте 6МХД составила 29 м (95% ДИ, 17–40 м). Данные исследования титрования дозы в одной из групп (n=63) не предполагают дополнительного эффекта при увеличении дозы с 1,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки.
Оценка функционального класса по ВОЗ в группе индивидуального титрования дозы исследования PATENT-1 показала, что улучшение было отмечено у 53 (21%) пациентов в группе, принимавшей риоцигуат (n=254), по сравнению с 18 (14%) пациентов группы плацебо (n=125), сохранение того же класса у 192 (76%) и 89 (71%) и ухудшение у 9 (4%) и 18 (14%).
Время до клинического ухудшения было комбинированной конечной точкой, определяемой как смерть (смертность от всех причин), трансплантация сердца/легких, предсердная септостомия, госпитализация из-за стойкого обострения легочной гипертензии, начало нового лечения ЛАГ, стойкое снижение 6МХД и стойкое ухудшение функционального класса по ВОЗ.
Анализ влияния риоцигуата в исследовании PATENT-1 на случаи клинического ухудшения показал, что в группе пациентов, получавших риоцигуат (n=254) наблюдалось значительно меньше случаев клинического ухудшения к 12-й нед (последний визит) по сравнению с плацебо (n=126). Любое клиническое ухудшение* было отмечено у 3 (1,2%) пациентов в сравнении с 8 (6,3%) в группе плацебо, смерть — у 2 (0,8%) и 3 (2,4%), госпитализация в связи с легочной гипертензией — у 1 (0,4%) и 4 (3,2%), снижение 6МХД из-за из-за легочной гипертензии — у 1 (0,4%) и 2 (1,6%), стойкое ухудшение функционального класса на фоне ЛАГ — у 0 1 (0,8%), начало нового лечения ЛАГ — у 1 (0,4%) и 5 (4,0%).
* p-значение = 0,0285 (оценка Mantel-Haenszel).
У пациентов, получавших риоцигуат, была значительная задержка во времени до клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый критерий).
Долгосрочное лечение ЛАГ
Открытое расширенное исследование (PATENT-2) включало 396 пациентов, завершивших исследование PATENT-1. На дату окончания исследования PATENT-2 продолжительность лечения для всей популяции составляла 1146 дней (±479). Вероятность выживания через 1 и 2 года составила 97 и 93% соответственно. Без контрольной группы эти данные следует интерпретировать с осторожностью.
Применение вещества Риоцигуат
По данным rxlist.com (2020), риоцигуат показан для лечения следующих заболеваний.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)
Риоцигуат показан для лечения у взрослых персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ (группа 4 по классификации ВОЗ) после оперативного лечения или неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения переносимости физической нагрузки и функционального класса по ВОЗ.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
Риоцигуат показан для лечения ЛАГ у взрослых (группа 1 по классификации ВОЗ) для улучшения переносимости физической нагрузки, функционального класса по ВОЗ и отсрочки клинического ухудшения.
Эффективность была показана у пациентов, получавших монотерапию риоцигуатом или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами. Исследования, подтверждающие эффективность, включали преимущественно пациентов с функциональным классом II–III по ВОЗ и этиологией идиопатической или наследственной ЛАГ (61%) или ЛАГ, ассоциированной с болезнями соединительной ткани (25%).
Противопоказания
Гиперчувствительность, одновременное применение с нитратами или донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. «Взаимодействие»); одновременное применение со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол, теофиллин) (см. «Взаимодействие»); легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Меры предосторожности»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Обобщение имеющихся данных
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод и вызывать выкидыш при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»). Имеются ограниченные доступные данные об использовании риоцигуата у беременных женщин.
В исследованиях репродукции на животных показано, что при пероральном применении у беременных крыс во время органогенеза риоцигуат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие при экспозиции, превышающей примерно в 8 и 2 раза соответственно экспозицию у человека. В исследованиях репродукции у беременных кроликов при пероральном применении во время органогенеза риоцигуат вызывал выкидыши и интоксикацию плода при экспозиции, превышающей примерно в 4 и 13 раз соответственно таковую при МРДЧ.
Если риоцигуат применяется во время беременности или беременность наступила в период лечения риоцигуатом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Данные исследований на животных
У крыс при пероральном применении риоцигуата (1, 5 и 25 мг/кг/сут) на протяжении органогенеза наблюдался повышенный риск развития дефекта межжелудочковой перегородки сердца при максимальной тестируемой дозе. При максимальной дозе отмечена токсичность для матери (снижение массы тела). Постимплантационные потери статистически значимо увеличивались по сравнению с таковыми при применении дозы 5 мг/кг/сут. Экспозиция в плазме при самой низкой дозе, при которой не наблюдалось побочных эффектов, была примерно в 0,4 раза выше, чем у человека при МРДЧ 2,5 мг 3 раза в сутки при расчете на основании AUC несвязанного риоцигуата у крыс и человека. Плазменная экспозиция при наивысшей дозе (25 мг/кг/сут) примерно в 8 раз превышала экспозицию у человека при МРДЧ, в то время как экспозиция при дозе (5 мг/кг/сут) была примерно в 2 раза выше, чем у человека при МРДЧ. У кроликов, получавших дозы 0,5; 1,5 и 5 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение самопроизвольных выкидышей, начиная с дозы 1,5 мг/кг, и увеличение частоты резорбции плода при дозе 5 мг/кг/сут. Плазменная экспозиция при этих дозах была выше в 4 и 13 раз соответственно, чем экспозиция у человека при МРДЧ.
Кормление грудью
Обобщение имеющихся данных
Нет данных о присутствии риоцигуата в грудном молоке женщин, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Риоцигуат присутствует в молоке крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций риоцигуата, таких как гипотензия, у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения риоцигуатом.
Тест на беременность
У пациенток с репродуктивным потенциалом должен быть отрицательный тест на беременность до начала лечения риоцигуатом, ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения (см. «Меры предосторожности»).
Побочные действия вещества Риоцигуат
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
— эмбриофетальная токсичность;
— гипотензия;
— кровотечение.
Результаты клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Представленные ниже данные по безопасности отражают экспозицию риоцигуата в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших лечения или получавших лечение (PATENT-1). Возраст пациентов (риоцигуат: n=490; плацебо: n=214) составлял от 18 до 80 лет (см. Клинические исследования).
Профили безопасности риоцигуата у пациентов с неоперабельной или рецидивирующей/персистирующей ХТЭЛГ (CHEST-1) и пациентов с ЛАГ, ранее не получавших или получавших лечение (PATENT-1), были сходны. Поэтому нежелательные лекарственные реакции (НЛР), выявленные в 12- и 16-недельных плацебо-контролируемых исследованиях ЛАГ и ХТЭЛГ соответственно и возникавшие чаще при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (≥3%), были объединены. Большинство побочных реакций связаны с вазодилататирующим действием риоцигуата.
Общая частота прекращения приема из-за нежелательных явлений в основных плацебо-контролируемых исследованиях составила 2,9% для риоцигуата и 5,1% для плацебо (объединенные данные).
Побочные реакции, возникающие чаще (≥3%) при приеме риоцигуата, чем при приеме плацебо (по результатам исследований CHEST-1 и PATENT-1)
В скобках — частота побочных эффектов при приеме плацебо.
Головная боль — 27% (18%).
Диспепсия и гастрит — 21% (8%).
Головокружение — 20% (13%).
Тошнота — 14% (11%).
Диарея — 12% (8%).
Гипотензия — 10% (4%).
Рвота — 10% (7%).
Анемия, включая лабораторные показатели — 7% (2%).
ГЭРБ — 5% (2%).
Запор — 5% (1%).
Другими эффектами, которые наблюдались чаще при приеме риоцигуата по сравнению с плацебо и, возможно, связанными с лечением, были сердцебиение, заложенность носа, носовое кровотечение, дисфагия, вздутие живота и периферические отеки. При более длительном наблюдении в неконтролируемых долгосрочных расширенных исследованиях профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому в плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3.
Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Нитраты. Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано в связи с развитием гипотензии (см. «Противопоказания»). Риоцигуат в дозе 2,5 мг в форме таблеток усиливает эффект снижения АД нитроглицерином (0,4 мг сублингвально), принятым через 4 и 8 ч после приема риоцигуата. У некоторых пациентов был зарегистрирован обморок.
Ингибиторы ФДЭ-5. В исследовании взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократные дозы риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) приводили к аддитивным гемодинамическим эффектам.
У пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуатом (от 1 до 2,5 мг 3 раза в сутки), был отмечен один смертельный случай, возможно, связанный с комбинацией этих ЛС, и высокая частота отмены терапии вследствие гипотензии.
Ингибиторы ФДЭ. Одновременное применение риоцигуата со специфическими ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) и неспецифическими ингибиторами ФДЭ (такими как дипиридамол, теофиллин) противопоказано из-за риска развития гипотензии (см. «Противопоказания»). Не следует применять силденафил, по крайней мере, в течение 24 ч до приема риоцигуата. Не следует применять риоцигуат за 24 ч до или в течение 48 ч после тадалафила.
Прием риоцигуата необходимо прекратить, по крайней мере, за 24 ч до применения ингибитора ФДЭ-5.
Клинический опыт совместного применения риоцигуата и других ингибиторов ФДЭ (например, милринон, цилостазол, рофлумиласт) ограничен.
Варфарин. Одновременное применение риоцигуата и варфарина не влияло на ПВ.
Ацетилсалициловая кислота. Одновременное применение риоцигуата и ацетилсалициловой кислоты не влияло на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов.
Фармакокинетическое взаимодействие
Курение. Концентрация риоцигуата в плазме крови у курильщиков ниже на 50–60% по сравнению с некурящими людьми. Основываясь на фармакокинетическом моделировании, для курильщиков можно рассмотреть применение доз выше 2,5 мг 3 раза в сутки, чтобы достичь экспозиции, наблюдаемой у некурящих пациентов. Безопасность и эффективность применения риоцигуата в дозах выше 2,5 мг 3 раза в сутки не установлены. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов, которые бросают курить.
Сильные ингибиторы CYP и P-gp/BCRP. Одновременное применение риоцигуата с сильными ингибиторами изоферментов CYP и ингибиторами P-gp/BCRP, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), увеличивает экспозицию риоцигуата и может привести к развитию гипотензии. При назначении риоцигуата пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP и P-gp/BCRP, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы риоцигуата 0,5 мг 3 раза в сутки. Необходимо наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов развития гипотензии в начале и во время лечения сильными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP. Следует снижать дозу у пациентов, которые могут быть толерантны к гипотензивному эффекту риоцигуата.
Сильные индукторы CYP3А. Сильные индукторы CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) могут значительно снижать экспозицию риоцигуата. Данные по дозированию риоцигуата при одновременном применении сильных индукторов CYP3A отсутствуют.
Антациды. Антациды, такие как алюминия гидроксид/магния гидроксид, снижают всасывание риоцигуата, поэтому их следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема риоцигуата.
Влияние риоцигуата на другие ЛС
Риоцигуат не влияет на фармакокинетику мидазолама, варфарина, силденафила.
Риоцигуат (2,5 мг 3 раза в сутки) не оказывал влияния на системную экспозицию комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при одновременном применении здоровыми добровольцами женского пола.
Передозировка
В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг АД и поддерживать его при необходимости. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, предполагается, что он не выводится с помощью диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь. Начальная доза — 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 нед. Дозу титруют в зависимости от значений сАД и наличия симптомов артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза — 7,5 мг/сут.
Меры предосторожности
Эмбриофетальная токсичность
На основании данных исследований репродукции у животных, риоцигуат может оказывать токсическое действие на эмбрион и плод при применении беременной женщиной и противопоказан во время беременности. Пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. У женщин с репродуктивным потенциалом необходимо исключить беременность до начала лечения, оценивать ежемесячно во время лечения и в течение 1 мес после прекращения лечения. Чтобы предотвратить беременность, женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 мес после прекращения лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
В США для всех пациенток женского пола риоцигуат доступен только при регистрации в Adempas REMS Program — Программа оценки рисков и смягчения последствий (REMS).
Гипотензия
Риоцигуат снижает АД. Необходимо учитывать возможность развития симптоматической гипотензии или ишемии у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка, исходной артериальной гипотензией, вегетативной дисфункцией, при сопутствующем лечении гипотензивными средствами или сильными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP (см. «Взаимодействие»). При появлении у пациента признаков или симптомов гипотензии может понадобиться снижение дозы риоцигуата.
Кровотечение
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях серьезные кровотечения возникли у 2,4% пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 5 (1%) пациентов, принимавших риоцигуат, по сравнению с 0 пациентами, принимавшими плацебо, включая одно событие со смертельным исходом. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациенток с вагинальным кровотечением, 2 — с кровотечением из места установки катетера и по 1 пациенту — с субдуральной гематомой, гематемезисом и внутрибрюшным кровотечением.
Веноокклюзионная болезнь легких
Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить статус ССС пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ), поэтому применение риоцигуата таким пациентам не рекомендуется. При появлении признаков отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ и в случае подтверждения прекратить лечение риоцигуатом.
Дети
Безопасность и эффективность применения риоцигуата у педиатрических пациентов не установлены.
Применение в гериатрии
Из общего числа пациентов в клинических исследованиях риоцигуата 23% были в возрасте 65 лет и старше, 6% — 75 лет или старше. Не обнаружено различий в безопасности или эффективности риоцигуата у этих пациентов и более молодых пациентов. В других клинических исследованиях также не было выявлено различий между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. У пожилых пациентов отмечается более высокая экспозиция риоцигуата.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность риоцигуата не были изучены у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящимися на гемодиализе.
Нарушение функции печени
Безопасность и эффективность риоцигуата не были продемонстрированы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Источники информации
rxlist.com, 2020 г.
Торговые названия с действующим веществом Риоцигуат
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| Адемпас® |
от 66361.00 до 66361.00 |
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).
При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.
Фармакокинетика
Риоцигуат быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).
Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.
Vd является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.
Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.
Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.
T1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% — через кишечник.
На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.
Показания активного вещества
РИОЦИГУАТ
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).
II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.
Режим дозирования
Принимают внутрь.
Начальная доза — по 1 мг 3 раза/сут.
Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.
Максимальная доза — 7.5 мг/сут.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — учащенное сердцебиение, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: часто — кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто — легочное кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто — гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.
Общие расстройства: очень часто — периферические отеки.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
С осторожностью: у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказания: нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе.
С осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин).
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).
Особые указания
Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.
При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.
При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).
У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46%. Конечный T1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.
У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.
In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.
Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению Cmax приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.
Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.
Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.
Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююCmax на 56%.
Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение Css риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.
Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.
In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.
Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.
В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.
В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.
При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.
Адемпас® (2,5 мг)
МНН: Риоцигуат
Производитель: Байер АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Риоцигуат
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021626
Информация о регистрации в РК:
27.07.2020 — 27.07.2030
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
10 000 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Адемпас
Международное непатентованное название
Риоцигуат
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
активное вещество — риоцигуат микронизированный 0,5 мг; 1,0 мг; 1,5 мг; 2,0 мг; 2,5 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), пропиленгликоль, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е171), железа оксид красный (Е171).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг:
таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с маркировкой «R» над «0.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг:
таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с маркировкой «R» и «1» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг:
таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желто-оранжевого цвета, с маркировкой «R» над «1.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг:
таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с маркировкой «R» и «2» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг:
таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой красно-оранжевого цвета, с маркировкой «R» над «2.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Гипотензивные препараты. Прочие гипотензивные препараты. Риоцигуат
Код АТХ C02KX05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–1,5 часа после приема таблетки.
Прием таблетки с пищей не влиял на значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) риоцигуата. Cmax снижалась до минимального предела (снижение на 35 %). Данное изменение не считается клинически значимым. Распределение
Связь с белками плазмы в организме человека высокая. Степень связывания составляет примерно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки и альфа-1-кислый гликопротеин.
Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.
Метаболизм
N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем биотрансформации риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.
Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме сигарет (см. раздел «Особые указания»).
Выведение
Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33–45 %) и через кишечник (48–59 %). От 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9–44 % —через кишечник.
На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).
Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3–6 л/мин). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата.
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50–70 % в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Не рекомендовано применение риоцигуата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с клиренсом креатинина 80–50 мл/мин, 49–30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме (AUC) увеличивалась на 43 %, 104 % или 44 %, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе. Следовательно, применение препарата не рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Пол, этническая принадлежность, масса тела
Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.
Фармакодинамика
Механизм действия
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).
При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.
Показания к применению
Адемпас показан для улучшения переносимости физической нагрузки у взрослых пациентов с функциональным классом II-III по классификации ВОЗ при:
— хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ, группа 4 по классификации ВОЗ)
-
неоперабельной ХТЭЛГ
-
персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения;
— легочной артериальной гипертензии (ЛАГ, группа 1 по классификации ВОЗ) идиопатической и наследственной этиологии, или связанной с заболеваниями соединительной ткани, в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь
Адемпас можно принимать во время еды или независимо от приема пищи. Но пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, в качестве меры предосторожности следует применять препарат постоянно либо натощак, либо после приема пищи, чтобы избежать колебаний уровня риоцигуата в плазме крови
Начало терапии
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в сутки с интервалом примерно 6–8 часов.
Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и выше, и у пациента при этом не отмечается симптомов гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг каждые 2 недели до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки.
Если систолическое артериальное давление опускается ниже 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается симптомов гипотензии.
Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое давление опускается ниже 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0,5 мг, то есть, вернуться на один шаг назад.
Поддерживающая доза
Установленную индивидуальную дозу следует поддерживать, если только не развиваются симптомы гипотензии.
Максимальная суточная доза препарата Адемпас составляет 7,5 мг. В случае пропуска приема таблетки, следует принять следующую таблетку в соответствии с установленной схемой приема.
В случае возникновения непереносимости подобранной дозы, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.
Отмена лечения
В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата начиная с дозы 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель и продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов Дети
Безопасность и эффективность препарата Адемпас не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Поскольку доступные данные о применении Адемпас у детей отсутствуют, препарат не следует применять пациентам до 18 лет.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых (65 лет и старше) пациентов имеется высокий риск развития артериальной гипотензии и поэтому следует соблюдать особую осторожность, в том числе и при подборе дозы.
Пациенты с нарушением функции печени
Концентрации риоцигуата в плазме у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме у здоровых добровольцев.
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось более сильное действие препарата Адемпас® (см. раздел «Фармакокинетика»). При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не рекомендуется, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина 50-30 мл/мин отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность ввиду высокого риска развития артериальной гипотензии.
Не рекомендуется применение препарата Адемпас у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов ограничены либо не проводились (см. раздел «Особые указания»).
Курение
Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от курения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме у курящих пациентов снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться коррекция дозы, в случае если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас (см. раздел «Особые указания»).
Побочные действия
Безопасность препарата Адемпас была оценена в исследованиях III фазы более чем на 650 пациентах с ХТЭЛГ или ЛАГ, получивших, по крайней мере, одну дозу риоцигуата.
Профиль безопасности Адемпаса в обеих популяциях был одинаковым. В этой связи ниже представлена объединенная частота побочных реакций, выявленных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований длительностью 12 и 16 недель. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях как: головные боли, головокружение, диспепсия, периферические отеки, тошнота, рвота и диарея, которые встречались с частотой ≥10% у пациентов, находящихся на лечении Адемпасом в дозе до 2,5 мг три раза в день).
Более продолжительные наблюдения в процессе длительных неконтролируемых расширенных исследований выявили профиль безопасности идентичный данным плацебо-контролируемых исследований III фазы.
Выраженное кровохарканье и легочное кровотечение, включая случаи с фатальным исходом, наблюдались у пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение Адемпасом (см. раздел «Особые указания»).
Побочные явления, представленные ниже, классифицированы в соответствии со словарем MedDRA и перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях.
Частота встречаемости определяется следующим образом:
очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
очень часто (≥ 1/10):
— головокружение, головная боль
— диспепсия, диарея, тошнота, рвота
— периферические отеки
часто (≥ 1/100 и < 1/10):
— гастроэнтерит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в животе и по ходу желудочно-кишечного тракта, запор, вздутие живота
— анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)
— учащенное сердцебиение, снижение артериального давления
— кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа
нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100):
— легочное кровотечение (сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля).
Противопоказания
— гиперчувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
— беременность и период лактации (см. раздел «Особые указания);
— одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой форме (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);
— одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы — 5 (ФДЭ-5), такими, как силденафил, варденафил, тадалафил
— детский и подростковый возраст до 18 лет (поскольку безопасность и эффективность препарата в данной возрастной группе не изучалась).
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью)
— пациенты с систолическим давлением менее 95 мм.рт. ст. во время инициирования лечения
Лекарственные взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.
На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp / BCRP (Р-гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.
In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием CYP и P-gp / BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.
Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас® с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).
Препараты, сильно ингибирующие P-gp / BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
Из рекомбинантных изоформ CYP, исследованных in vitro, CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к сильным ингибиторам CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения Cmax. Такие изменения не считаются клинически значимыми.
Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при пероральном приеме, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.
Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг один раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю Cmax на 35 %. Изменения не имеют клинического значения.
Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе гидроксида алюминия и/или гидроксида магния снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.
Бозентан, который является умеренным ингибитором CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.
Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме.
Влияние риоцигуата на другие вещества
Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоформ CYP (включая CYP 3А4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.
Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и маркерным субстратом CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.
Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся при помощи биотрансформации, опосредованной CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.
Фармакодинамические взаимодействия
Нитраты
Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток покрытых пленочной оболочкой наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ФДЭ-5
В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.
В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.
Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0–2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.
Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Варфарин
Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.
Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.
Ацетилсалициловая кислота
Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.
Особые указания
Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата Адемпасв следующих ситуациях:
— у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию
— у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию
— при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp / BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);
— у пациентов с клиренсом креатинина 80–15 мл/мин;
— у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью);
— у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).
Клинические исследования, определяющие эффективность препарата, включали преимущественно пациентов с функциональным классом II-III по классификации ВОЗ с идиопатической ЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с болезнями соединительной ткани, ХТЭЛГ.
Веноокклюзионная болезнь легких
Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас® в таком случае должно быть прекращено.
Кровотечения из дыхательных путей
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.
При лечении препаратом Адемпас риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.
Сосудорасширяющий эффект
Препарат Адемпас обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас врач должен тщательно оценить риск возникновения у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями нежелательных сосудорасширяющих эффектов (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию или с исходной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).
Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Адемпас с сильнодействующими ингибиторами изоферментов CYP и P-gp / BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас® (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпас (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас.
Популяции пациентов, исследования у которых не проводились
Адемпас не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них не рекомендуется:
— Пациенты с систолическим артериальным давлением менее 95 мм рт. ст. на момент начала лечения;
— пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью);
— пациенты с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящиеся на гемодиализе.
Информация для отдельных групп пациентов
У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50–60 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Адемпас не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата Адемпас® у детей отсутствуют, препарат не следует применять пациентам до 18 лет.
Фертильность
Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека.
Во время проведения лечения препаратом Адемпас женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.
Беременность и период лактации
Беременность
При беременности препарат Адемпас противопоказан.
Период лактации
Препарат Адемпас не следует применять в период лактации из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены и/или воздержания от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные действия»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами
Передозировка
Симптомы: сообщалось о непреднамеренной передозировке 9–25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел «Побочные действия»).
Лечение: специфический антидот неизвестен.
В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.
При развитии выраженной гипотензии может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Форма выпуска и упаковка
По 21 таблетке помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полипропиленовой и фольги алюминиевой.
По 2 или 4 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Владелец регистрационного удостоверения
Байер Фарма АГ, Берлин, Германия
Производитель/Упаковщик
Байер Фарма АГ, D 51368 Леверкузен, Германия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара)
ТОО «Байер КАЗ» ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15
050057 Алматы, Республика Казахстан,
тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,
e-mail: kz.claims@bayer.com
| 240011561477976423_ru.doc | 100 кб |
| 058773521477977622_kz.doc | 134.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
ФКВ
Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1А1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.
На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP. Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.
In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46%. Конечный T1/2 увеличивался с 7,3 до 9,2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.
Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир) (см. «Особые указания»).
Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. «Особые указания»).
Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1А1, может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы изофермента CYP1А1 следует применять с осторожностью (см. «Особые указания»).
Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41% без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.
Одновременное применение препаратов, повышающих рН ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральных значениях рН по сравнению с кислой средой.
Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26%, а среднюю Cmax на 35%. Данные изменения клинически незначимы.
Антациды необходимо принимать по меньшей мере через 1 ч после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднюю Cmax на 56%.
Бозентан, который является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает снижение Css риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияние на эффективность комбинации.
Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты, содержащие зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.
Влияние риоцигуата на другие вещества. Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.
Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами изофермента CYP1А1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.
ФДВ
Нитраты. Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (такие как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, под язык), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата (см. «Противопоказания»).
Ингибиторы ФДЭ-5. В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.
В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1 мг в этом исследовании не изучались.
Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуата (в дозе 1–2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не были получены доказательства благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.
Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (такие как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. «Противопоказания»).
Варфарин. Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на ПВ. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на ПВ. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9, варфарином, было продемонстрировано в условиях in vivo.
Ацетилсалициловая кислота. Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.
Статья посвящена новому препарату для лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии – легочной артериальной и хронической посттромбоэмболической легочной гипертензией, – риоцигуату. Описаны механизмы действия препарата, результаты клинических исследований по изучению его эффективности и безопасности, перспективы применения риоцигуата в клинике.
Седьмого августа 2013 г. Консультативная комиссия FDA (Food and Drug Administration) единогласно проголосовала за регистрацию риоцигуата в качестве препарата лечения пациентов, страдающих двумя формами легочной гипертензии (ЛГ) – легочной артериальной (ЛАГ) и хронической посттромбоэмболической (ХТЭЛГ) [1]. Окончательное решение о регистрации препарата ожидается в октябре 2013 г. В случае если оно будет положительным, препарат выйдет на фармацевтический рынок под торговым названием «Адемпас» (Bayer Healthcare) и станет первой лекарственной опцией, одобренной для лечения ХТЭЛГ. Заявка на регистрацию препарата также находится на рассмотрении EMA (European Medicines Agency) [2].
Механизм действия и фармакологические свойства риоцигуата
Риоцигуат является первым представителем нового класса лекарственных средств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы [3]. Его механизм действия направлен на одну из трех основных терапевтических мишеней при легочной гипертензии – повышение сосудорасширяющих эффектов эндогенного оксида азота (NO), синтезирующегося эндотелием легочных сосудов и являющегося мощным вазодилататором с селективным действием на сосуды малого круга кровообращения.
Оксид азота расширяет легочные сосуды, действуя на растворимую (цитозольную) гуанилатциклазу – гемсодержащий фермент, состоящий из двух субъединиц, при связывании которого с NO образуется циклический гуаназиномонофосфат (цГМФ). Последний активирует зависимую от цГМФ протеинкиназу, регулирующую концентрацию ионов кальция в цитозоле. В результате изменяется сократимость актин-миозинового комплекса и развивается вазодилатация [4]. Помимо угнетения вазоконстрикции накопление цГМФ способствует ингибированию воспаления и тромбообразования [5].
Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к низким концентрациям эндогенного NO, часто наблюдающимся при ЛГ, путем стабилизации связи между этим ферментом и NO, а также оказывает не зависимое от NO стимулирующее действие на растворимую гуанилатциклазу [3, 6, 7]. In vitro дозозависимая активность цГМФ под влиянием риоцигуата в концентрациях от 0,1 до 100 ммоль повышалась в 73 раза, при одновременном применении с донатором NO (диэтиламином/NO) – в 112 [7].
Риоцигуат обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При однократном приеме внутрь в дозах 1,0 или 2,5 мг он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), создавая максимальные концентрации в плазме крови через 0,25–1,50 часа [8, 9]. Фармакокинетика препарата носит дозозависимый характер. Концентрации в плазме крови подвержены выраженным межиндивидуальным колебаниям, что предполагает необходимость титрации доз каждому пациенту. Период полувыведения после однократного приема составляет 10–12 часов [8].
Результаты клинических исследований по изучению эффективности и безопасности риоцигуата
В плацебо-контролируемом исследовании I фазы клинических испытаний риоцигуата отмечена его переносимость здоровыми добровольцами мужского пола (n = 58) при приеме в дозах от 1 до 5 мг [9]. Не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Среднее и диастолическое артериальное давление (АД) достоверно снижалось при применении обеих доз, систолическое АД не изменялось.
Сходные результаты по переносимости и безопасности были получены и в исследовании II фазы с участием 19 пациентов с ЛГ (ЛАГ, ХТЭЛГ и ЛГ, ассоциированная с интерстициальными заболеваниями легких) [8]. В этом исследовании все пациенты получали 10-минутную ингаляцию NO, а после возвращения гемодинамических параметров к исходному уровню – риоцигуат внутрь в виде раствора (0,5 мг/мл). Исследование состояло из двух частей. В первой части (II A), целью которой являлось определение дозы препарата, оказывающей максимальный клинический эффект без ухудшения переносимости и безопасности, участвовали 4 больных, троекратно получавших риоцигуат в увеличивающихся дозах с интервалом в 1 час. Титрация дозы прекращалась в случае, если среднее АД снижалось до < 60 мм рт. ст. или частота сердечных сокращений превышала 140 ударов в минуту. В итоге двое участников получили суммарную дозу 2,5 мг (0,5 + 1,0 + 1,0 мг), двое – 5 мг (1 + 2 + 2 мг). Во второй части исследования (II B) 15 пациентов принимали препарат в однократной дозе – 5 в дозе 1 и 10 – 2,5 мг. В анализ эффективности и безопасности были включены все 19 участников.
Риоцигуат в дозах 2,5 и 5,0 мг приводил к достоверному улучшению гемодинамических параметров и сердечного индекса, по силе и продолжительности действия превосходя ингаляционный NО, который проявлял небольшой статистически недостоверный эффект, что совпадает с результатами других исследований, показавших, что значительная часть пациентов с ЛГ не отвечают на терапию этим препаратом [10]. Несмотря на выраженную вазодилатацию в малом круге кровообращения, риоцигуат не вызывал ухудшения газообмена. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности.
У 4 из 19 пациентов было зарегистрировано всего 6 легких нежелательных явлений, саморазрешившихся после завершения исследования. Поскольку у одного из участников первой части исследования, получившего суммарную дозу 5,0 мг, развилась бессимптомная гипотония, в последующих исследованиях препарат применяли в максимальной дозе 2,5 мг.
Эффективность и безопасность риоцигуата для больных ЛАГ и ХТЭЛГ подтвердились и в многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы с участием 75 взрослых пациентов (42 – с ХТЭЛГ и 33 – с ЛАГ, все – II или III функциональных классов [ФК] по классификации Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ), получавших препарат в течение 12 недель в начальной дозе 1 мг 3 раза в сутки с последующей титрацией каждые 2 недели до 2,5 мг 3 раза в сутки [11]. Риоцигуат приводил к клинически значимому улучшению по тесту 6-минутной ходьбы уже через 2 недели применения, достоверному улучшению гемодинамических и эхокардиографических показателей, одышки по шкале диспноэ Борга, ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также уровня N-термального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP). При этом аналогичное улучшение наблюдалось среди пациентов, как ранее не получавших лечения, так и получавших антагонист эндотелиновых рецепторов бозентан. Нежелательные явления явились причиной выбывания из исследования трех участников, но только одно серьезное нежелательное явление было признано связанным с применением препарата. Это был случай развития отека легких, который оценили как проявление скрытой легочной вено-окклюзионной болезни. Отклонений в лабораторных показателях не наблюдалось.
Благоприятные результаты исследований II фазы явились основанием к проведению многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований III фазы CHEST I (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) и PATENT I (Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial ).
В первом (n = 261) изучалась эффективность и безопасность риоцигуата для пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ или рецидивом ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии [12], во втором (n = 443) – для пациентов с симптоматической ЛАГ [13]. В обоих исследованиях риоцигуат применяли в индивидуально подобранных дозах. Максимальная доза составила 2,5 мг 3 раза в сутки, в исследовании PATENT I также была выделена подгруппа пациентов с максимальной дозой 1,5 мг 3 раза в сутки. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение дистанции при тесте 6-минутной ходьбы (в исследовании CHEST I – к концу 16-й недели, в исследовании PATENT I – к концу 12-й), вторичными конечными точками – изменения легочного сосудистого сопротивления, уровня NT-proBNP, ФК по классификации ВОЗ, времени до клинического ухудшения; выраженность одышки по шкале диспноэ Борга, параметров качества жизни и безопасность.
В исследовании CHEST I к концу 16-й недели удлинение дистанции, преодолеваемой в течение 6 минут, в группе риоцигуата составило 39 м по сравнению с укорочением этой дистанции в группе плацебо на 6 м (p < 0,001) [12]. Под влиянием препарата также отмечалось достоверное снижение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), улучшение уровня NT-proBNP (p < 0,001) и ФК ЛГ (p = 0,003). Номинальное улучшение параметров качества жизни в основной группе по сравнению с контролем наблюдалось только по одному (Европейский самоопросник качества жизни – EQ-5D) из двух использованных в исследовании опросников. Разница в выраженности одышки не достигала статистической значимости. Частота событий, свидетельствовавших о клиническом ухудшении, в группах риоцигуата и плацебо также достоверно не различалась (2 против 6 %, p = 0,17). Наиболее частыми нежелательными явлениями были правожелудочковая недостаточность (по 3 % в каждой группе) и синкопе (2 % в основной и 3 % в группе плацебо). Среди несерьезных нежелательных явлений, которые имели причинно-следственную связь с препаратом, преобладали головная боль, нарушения со стороны ЖКТ, головокружение и периферические отеки.
В исследовании PATENT I статистическому анализу подвергались только группы пациентов, получавших препарат в максимальной дозе 2,5 мг (n = 254), и плацебо (n = 126) [13]. Между этими группами были достигнуты достоверные различия по тестам 6-минутной ходьбы (удлинение на 30 м в группе риоцигуата против укорочения на 6 м в группе плацебо, p < 0,001), а также по таким вторичным конечным точкам, как улучшение легочного сосудистого сопротивления (p < 0,001), уровень NT-proBNP (p < 0,001), ФК ЛГ (p = 0,003), время до клинического ухудшения (p = 0,005) и оценка по шкале диспноэ Борга (p = 0,002). Среди пациентов, получавших риоцигуат, отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни. Благоприятные эффекты препарата наблюдались как при монотерапии риоцигуатом, так и у пациентов, одновременно получавших антагонисты эндотелиновых рецепторов или простаноиды.
Наиболее частым серьезным нежелательным явлением в исследовании было синкопе (1 % в основной группе и 4 % – в группе плацебо). Среди несерьезных побочных эффектов наиболее часто встречались головная боль (27 % в основной группе и 20 % в группе плацебо), диспепсия (19 и 8 % соответственно), периферические отеки (17 и 11 % соответственно), тошнота (16 и 13 % соответственно), головокружение (16 и 12 % соответственно), диарея (14 и 10 % соответственно), ринофарингит (10 и 11% соответственно), одышка (6 и 11 % соответственно), кашель (5 и 10 % соответственно) и рвота (10 и 9 % соответственно) [14].
Таким образом, риоцигуат приводил к существенному улучшению толерантности к физической нагрузке и гемодинамических параметров пациентов с ЛГ и ХТЭЛГ, отличался хорошей переносимостью. Результаты исследований CHEST I и PATENT I послужили основанием к подаче заявки на регистрацию препарата в американские и европейские регуляторные органы.
Продолжением этих исследований стали открытые исследования CHEST-2 и PATENT-2, направленные на изучение эффективности и безопасности риоцигуата в отдаленном периоде. Уже объявлены достаточно воодушевляющие результаты промежуточного анализа обоих исследований, в которые включили примерно 90 % участников соответствующих первых исследований [14–16]. В частности, в течение 1 года живыми остаются 97 % участников CHEST-2 и 96 % участников PATENT-2, при этом без ухудшения клинического состояния – 87 и 86 % пациентов соответственно. На больных ЛАГ и ХТЭЛГ сохраняется благоприятное влияние риоцигуата на толерантность к физической нагрузке и ФК ЛГ по классификации ВОЗ, а также хорошая переносимость препарата. Наиболее частые нежелательные явления включают головокружение (по 8 % в обоих исследованиях), диспепсию (по 7 %), гипотензию (6 % в CHEST-2 и 5 % в PATENT-2) и головную боль (8 % только в PATENT-2). Серьезные нежелательные явления отмечены у 140 (39 %) участников CHEST-2, из которых только 17 (5 %) были исследователями признаны связанными с применением препарата. В исследовании PATENT-2 соответствующие показатели составили 59 (30 %) и 8 (4 %). Несмотря на благоприятные результаты промежуточных анализов, исследователи считают, что к их интерпретации следует относиться с осторожностью и для окончательной оценки необходимо дождаться завершения исследований.
Потенциальное место риоцигуата в терапии легочной гипертензии
В случае одобрения регуляторными органами риоцигуат станет первым лекарственным препаратом, рекомендованным пациентам с неоперабельной или резидуальной формой ХТЭЛГ, для которой до сих пор не существует официально разрешенной фармакотерапии. Единственным препаратом, который изучался по данному показанию в рандомизированном контролируемом исследовании (BENEFIT), был бозентан, который значительно (на 24,1 %) снижал легочное сосудистое сопротивление, но не улучшал показатель 6-минутной ходьбы [17]. Риоцигуат в отличие от бозентана улучшал не только гемодинамические показатели, но и толерантность к нагрузке, причем его влияние на сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения было более выраженным.
Эксперты не рекомендуют применять риоцигуат пациентам с операбельной формой ХТЭЛГ, поскольку в отличие от эндартерэктомии он не может приводить к излечению, однако указывают, что хирургическое лечение недоступно значительной части пациентов, т. к. в связи с техническими сложностями выполняется только в специализированных центрах [5]. Кроме того, лишь примерно для 63 % больных ХТЭЛГ заболевание является операбельным [18], а для 5–35 % хирургическое лечение оказывается неэффективным или развивается рецидив [19–22]. Таким образом, риоцигуат может приносить пользу значительной части больных ХТЭЛГ.
Еще одной областью применения риоцигуата при ХТЭЛГ может быть его использование в предоперационном периоде с целью улучшения гемодинамики и физического состояния пациентов, поскольку высокое легочное сосудистое сопротивление значительно повышает риск смерти во время хирургического вмешательства [23]. Эффективность риоцигуата для этой категории пациентов предстоит доказать в последующих клинических исследованиях [24].
Высказывается мнение, будто риоцигуат может вытеснить препараты некоторых других классов и в терапии ЛАГ [25]. Это связано прежде всего с механизмом его действия, а именно способностью стимулировать растворимую гуанилатциклазу вне зависимости от NO, хорошей переносимостью и благоприятными фармакокинетическими свойствами.
В настоящее время для лечения ЛАГ одобрено лишь 2 класса пероральных препаратов – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) и антагонисты рецепторов эндотелина, однако препараты обоих этих классов имеют существенные недостатки, а смертность больных ЛГ в течение года, несмотря на их применение, остается на уровне 15 % [26].
Ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) до создания стимуляторов растворимой гуанилатциклазы были единственным препаратом, усиливающим метаболический путь NO-растворимой гуанилатциклазы цГМФ и снижающим деградацию цГМФ [5]. Однако их эффективность зависит от наличия эндогенного NO, биодоступность которого при ЛГ снижена [27, 28]. Зависимость от эндогенного NO ограничивает и применение нитратов при ЛГ [29]. В то же время стимуляторы растворимой гуанилатциклазы сохраняют свою активность в условиях дефицита NO, в т. ч. при длительном применении [30]. Применение антагонистов рецепторов эндотелина (бозентан, амбрисентан) ограничивает повышенный риск гепатотоксичности [31, 32]. В исследованиях риоцигуата гепатотоксических реакций зарегистрировано не было, он также не влиял на лабораторные показатели, за исключением одного случая небольшого повышения уровня глутамат дегидрогеназы у пациента, ранее получавшего антагонисты рецепторов эндотелина, у которого в анамнезе наблюдалось периодическое повышение уровня печеночных ферментов [8].
В настоящее время проходят клинические испытания риоцигуата пациенты с другими формами ЛГ [33, 34], результаты которых могут расширить показания к его применению.
Однако, по мнению экспертов, к оценке потенциального места риоцигуата в терапии ЛГ пока следует относиться осторожно. Прежде всего это связано с отсутствием данных о его влиянии на функцию правого желудочка [5], которая является определяющим прогностическим фактором при ЛГ [35]. Кроме того, в исследовании PATENT-1 эффект препарата был умеренным. Функциональное улучшение к концу 12-й недели было достигнуто лишь 21 % пациентов по сравнению с 14 % в группе плацебо. Увеличение дистанции при 6-минутной ходьбе, вызываемое риоцигуатом, было сопоставимым с таковым в клинических исследованиях тадалафила и бозентана, но значительно уступало силденафилу [5]. Кроме того, экспертов настораживает большая вовлеченность производителя в статистическую обработку результатов исследований и написание отчета [5].
По мнению автора редакционной статьи в авторитетном журнале The New England Journal of Medicine, результаты клинических исследований риоцигуата можно, с одной стороны, рассматривать как «полупустой стакан» в связи с умеренным улучшением толерантности к нагрузке, с другой – как «полуполный стакан», т. к. препарат представляется безопасным дополнением к фармакотерапии ЛАГ и потенциально первым эффективным лекарственным средством для лечения неоперабельной ХТЭЛГ [5].
1. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В. (ред.). Легочная гипертензия. М.: Практика. 2015: 55-103.
2. Brendan Madden (ed). Treatment of Pulmonary Hypertension. Current Cardiovascular Therapy. Springer International Publishing Switzerland 2015. DOI 10.1007/978-3-319-13581-6. ISBN 978-3-319-13581-6.
3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Авдеев С.Н., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразийский кардиологический журнал, 2014, 4: 4-23.
4. GaLie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A et aL. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of puLmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of PuLmonary Hypertension of the European Society of CardioLogy (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and CongenitaL CardioLogy (AEPC), InternationaL Society for Heart and Lung TranspLantation (ISHLT). Eur Heart J, 2016, 37: 67-119.
5. GaLie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A et aL. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of puLmonary hypertension — web addenda: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of PuLmonary Hypertension of the European Society of CardioLogy (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and CongenitaL CardioLogy (AEPC), InternationaL Society for Heart and Lung TranspLantation (ISHLT). European Heart Journal. AvaiLabLe at: http://www.escardio.org/GuideLines-&-Education/CLinicaL-Practice-GuideLines/ PuLmonary-Hypertension-GuideLines-on-Diagnosis-and-Treatment-of.
6. Ghofrani HA et aL. Riociguat for the Treatment of PuLmonary ArteriaL Hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 330-40. (DOI: 10.1056/NEJMoa1209655) + ProtocoL + SuppLementary appendix.
7. Ghofrani HA, et aL. Riociguat for the Treatment of Chronic ThromboemboLic PuLmonary Hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 319-29.
8. Царева Н.А., Авдеев С.Н., Неклюдова ПВ. Последовательная комбинированная терапия у больной идиопатической легочной артериальной гипертензией. Кардиология, 2016, 56: 3.
9. Pepke-Zaba J, DeLcroix M, Lang I et aL. Chronic thromboemboLic puLmonary hypertension (CTEPH): resuLts from an internationaL prospective registry. Circulation, 2011, 124: 1973-1981.
10. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic throm-boemboLic puLmonary hypertension: a current understanding. Eur Respir J, 2013, 41: 462-468.
11. O’CaLLaghan Ds et aL. Treatment of puLmonary arteriaL hypertension with targeted therapies. Nat Rev Cardiol, 2011, 8: 526-538.
12. Государственный реестр лекарственных средств: http://grLs.rosminzdrav.ru.
13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Опсамит ЛП-003310-161115. Доступна по ссылке: http//grLs.rosmin-zdrav.ru/GrLs_View_v2.aspx?idReg=1309913&t=.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Адемпас. ЛП 002639250914. Доступна по ссылке: http://grLs.rosmin-zdrav.ru/GrLs_View_v2.aspx?idReg=86125&t=.
15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Вентавис. ЛСР-005775/10-230610. Доступна по ссылке: http//grLs. rosminzdrav.ru/GrLs_View_v2.aspx?idReg=32487&t=.
16. Brigitta Badiani, Andrea Messori. Targeted Treatments for PuLmonary ArteriaL Hypertension: Interpreting Outcomes by Network Meta-anaLysis. Heart, Lung and Circulation, 2016,) 25: 46-52.
17. Taichman DB, OrneLas J, Chung L, KLinger JR, Lewis S, MandeL J et aL. PharmacoLogic therapy for puLmonary arteriaL hypertension in aduLts: CHEST guideLine and expert paneL report. Chest, 2014, 146(2): 449-75.
18. SuntharaLingam et aL. Long-term Use of SiLdenafiL in InoperabLe Chronic ThromboemboLic PuLmonary Hypertension. CHEST, 2008, 134: 229-236.
19. Jais X, D’Armini AM, Jansa P et aL. Bosentan for treatment of inoperabLe chronic thromboem-boLic puLmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErabLe Forms of chronic ThromboemboLic puLmonary hypertension), a randomized, pLacebo-controLLed triaL. J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 2127-134.
20. OLschewski H. et aL. InhaLed ILoprost For Severe PuLmonary Hypertnesion. N Engl J Med, 2002, 347: 322-9.
21. AMBER-I triaL. Ambrisentan for InoperabLe Chronic ThromboemboLic PuLmonary Hypertension. NCT01884675: https://cLinicaLtriaLs. gov/ct2/show/study/NCT01884675?sect=X70156.
22. MERIT-1 triaL. CLinicaL Study to Assess the Efficacy, Safety and ToLerabiLity of Macitentan in Subjects With InoperabLe Chronic ThromboemboLic PuLmonary Hypertension. NCT02021292: https://cLinicaLtriaLs.gov/ct2/ show/study/NCT02021292?view=resuLts.
23. WiLkins MR. PuLmonary hypertension: the science behind the disease spectrum. Eur Respir Rev, 2012, 21(123): 19-26.
24. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ревацио. ЛП 000197130514. Доступна по ссылке: http//grLs.rosmin-zdrav.ru/GrLs_View_v2.aspx?idReg=1312767&t=.
25. Johannes-Peter Stasch et aL. SoLubLe GuanyLate CycLase as an Emerging Therapeutic Target in CardiopuLmonary Disease. Circulation, 2011, 123: 2263-2273.
26. Evgenov OV et aL. NO-independent stimuLators and activators of soLubLe guanyLate cycLase: discovery and therapeutic potentiaL. Nat Rev Drug Discov, 2006 September, 5(9): 755-768.
27. Ghofrani HA et aL. Riociguat for puLmonary hypertension. Future Cardiol, 2010, 6(2): 155-166.
28. Guha M. First-in-cLass guanyLate cycLase stimuLator approved for PAH. Nat Biotechnol 2013;31:1064. (doi:10.1038/nbt1213-1064b) AvaiLabLe on: http//www.nature.com/nbt/jour-naL/v31/n12/pdf/nbt1213-1064b.pdf.
29. Lewis J. Rubin et aL. Riociguat for the treatment of puLmonary arteriaL hypertension: a Long-term extension study (PATEnT-2). Eur Respir J 2015; 45: 1303-1313 (DOI: 10.1183/09031936.00090614) + SuppLementary materiaL (ONLINE SUPPLEMENTARY INFORMATION).
30. GeraLd Simonneau et aL. Riociguat for the treatment of chronic thromboemboLic puLmonary hypertension: a Long-term extension study (CHEST-2). ERJ May 1, 2015 voL. 45 no. 5 12931302. (ERJ Express. PubLished on November 13, 2014 as doi: 10.1183/09031936.00087114) + onLine suppLementary information
31. Lewis J Rubin, Nazzareno GaLie, Friedrich Grimminger, Ekkehard Grunig, Marc Humbert, Zhi-Cheng Jing, Anne Keogh, David LangLeben, Arno Fritsch, FLavia Menezes, NeiL Davie, Hossein-Ardeschir Ghofrani. Late-breaking abstract: Riociguat for the treatment of puLmonary arteriaL hypertension (PAH): 2-year resuLts from the PATENT-2 Long-term extension. European Respiratory Journal Sep, 2014, 44(SuppL 58). http:// erj.ersjournaLs.com/content/44/SuppL_58/P1803
32. GeraLd Simonneau, Andrea M. DArmini, Hossein-Ardeschir Ghofrani, Friedrich Grimminger, Marius M. Hoeper, PaveL Jansa, Nick H. Kim, Chen Wang, Martin WiLkins, Arno Fritsch, NeiL Davie, PabLo CoLorado, Eckhard Mayer. Late-breaking abstract: Riociguat for the treatment of chronic thromboemboLic puLmonary hypertension (CTEPH): 2-year resuLts from the CHEST-2 Long-term extension. European Respiratory Journal, Sep 2014, 44(SuppL 58). Link: http//erj.ers-journaLs.com/content/44/SuppL_58/P1802.
33. Chazova I.E., Martynyuk T.V. (ed.). Pulmonary hypertension. М.: Practice 2015: 55-103.
34. Chazova I.E., Martynyuk T.V., Avdeev S.N., Volkov A.V., Nakonechnikov S.N. Clinical guidelines to the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Evraziyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal, 2014, 4: 4-23.
35. Tsareva N.A., Avdeev S.N., Neklyudova G.V. Sequential combination therapy in a female patient with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Kardiologiya, 2016, 56: 3.
36. State register of medicines; http://grls.rosminzdrav.ru.
37. Opsumit: instruction for medical use. LP-003310-161115. Available at http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=1309913&t=.
38. Adempas: instruction for medical use. LP 002639-250914. Available at http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=86125&t=.
39. Ventavis: instruction for medical use. LSR-005775/10-230610. Available at http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=32487&t=
40. Revatio: instruction for medical use. LP 000197-130514. Available at http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=1312767&t=