Руководство по квалификации оборудования

Валидация технологических процессов является одним из важнейших элементов системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств (ЛС) и фармацевтических активных субстанций (ФАС). Руководства по GMP, действующие в России и за рубежом, требуют проводить валидацию производственных процессов [1-3]. Ее цель – получение документированных доказательств того, что производственный процесс позволяет стабильно получать продукцию заданного качества. Валидация процессов начинается с квалификации используемого оборудования [4, 5]. Оба процесса очень трудоемки, длительны и дороги. Настоящая статья рассматривает вопросы валидации и квалификации технологического оборудования на примере ферментеров фирмы Sartorius BBI Systems GmbH. В ней показаны состав и содержание квалификационных тестов, а также работ по валидации программного обеспечения. Приводится перечень оформляемой документации. Обсуждаются пути повышения эффективности работ по валидации и квалификации.

Валидация и квалификация оборудования на примере ферментеров

Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства, так как именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится только переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Как и другие критические процессы, ферментация подлежит первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, поскольку они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем в большей степени оно соответствует требованиям GMP. На таком оборудовании проще обеспечить гарантированный выпуск качественных и безопасных лекарственных средств. Такое оборудование проще квалифицировать, а затем и валидировать выполняемый на нем технологический процесс.

По этой причине зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупают их у лучших производителей. При этом они стараются приобретать оборудование у тех фирм, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг.

Мировым лидером на рынке ферментационного оборудования является немецкая фирма «Sartorius BBI Systems GmbH» (SBBIS). Она известна очень

сильной инжиниринговой службой, способной в кратчайшие сроки приспособить продукцию фирмы под конкретные условия заказчика. Поставляемые фирмой ферментеры не только отличаются высочайшим качеством, но и обеспечивают максимальный выход продукции при их эксплуатации. Фирма славится и широким спектром предоставляемых валидационных услуг, поэтому портфель ее заказов неизменно растет. Предлагаемые ею валидационные услуги полностью соответствуют требованиям cGMP США, GMP Европейского Сообщества и других стран, куда уже многие годы она с успехом поставляет свою продукцию. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров и фильтрационных установок (Installation qualification/Operational qualification – IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения. Валидационная поддержка немецкой фирмы является многоуровневой. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень первый. Базовая документация по GMP

Согласно правилам GMP оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.

Требования к документации наиболее детально изложены в правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличия определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудования и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:

• сертификаты (Форма 3.1 В) на все металлические детали ферментера, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их соответствии фармацевтическому исполнению (в частности, допускается только нержавеющая сталь AISI 316L);
• сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом, свидетельствующие об их фармацевтическом исполнении (FDA conformity certificate);
• сертификаты на все сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом (Weld certificate);
• квалификационные сертификаты на всех сварщиков, проводивших сварку указанных деталей оборудования (Qualification certificate of the welders);
• стандартные операционные процедуры проведения сварочных работ (Welding SOPs) при использовании соответствующих сварочных аппаратов;
• принципиальную схему ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);
• чертежи культивационного сосуда (Vessel drawings);
• электрические схемы (Wiring drawings);
• схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration listing of the control system);
• инструкцию по эксплуатации ферментера (Operator manual);
• декларацию о соответствии ферментера требованиям, действующим в Европейском Сообществе и инструкцию по его безопасной эксплуатации (CE conformity declaration and safety instructions);
• список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);
• список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);
• документацию (инструкции, чертежи, сертификаты) на все покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).

На практике, вышеперечисленные документы составляют многие тома. Однако их наличие является обязательным, если ферментер используется в производстве ЛС или ФАС. Зачастую, инспекторы FDA или ЕС, проверяющие предприятие на соответствие требованиям GMP, начинают проверку квалификации оборудования с запроса этих документов. Если их нет, то квалификация оборудования и валидация процессов могут дальше не рассматриваться.

Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой SBBIS своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной выше документации.

Второй уровень валидационной поддержки представляет собой разработку документации, по которой проводятся квалификационные испытания поставляемого оборудования. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и формы квалификационных протоколов и отчетов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии базовой документации, соответствующей первому уровню. Рассмотрим ее более подробно.

Уровень второй. Документация для квалификации (IQ/OQ)

Квалификация ферментеров и фильтрационных установок фирмы SBBIS проводится по заранее разработанному плану. Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОПам). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию «as built»). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:

• План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report)
• Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check)
• Проверка культивационного сосуда ферментера (Vessel Check)
• Проверка системы перемешивания ферментера (Agitator Check)
• Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test)
• Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test)
• Калибровка измерительных приборов (Calibrations)
• Проверка обратных связей системы управления (Control Loop Test)
• Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests)
• Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test)
• Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test)
• Тест на стерильность (Sterility Test)
• Проверка комплектности документации (Documentation Check)
• Проверка паролей системы управления DCU-3 (Password System Check).

Этим списком не исчерпывается перечень документации для проведения квалификации IQ/OQ. Он может дополняться в зависимости от особенностей технического задания заказчика и всегда создается под конкретный заказ.

Уровень третий. Квалификация оборудования. Тесты FAT

Третьим уровнем валидационной поддержки является проведение квалификации IQ/OQ. Квалификационные испытания ферментеров и установок микро и ультрафильтрации проводят опытные специалисты фирмы на испытательной площадке завода в Германии.

Они называются Заводскими Приемочными Испытаниями (Factory Acceptance Test) и выполняются по заранее разработанному плану (см. выше). Для тестирования и калибровки оборудования используются новейшие измерительные приборы лучших мировых производителей. Для того чтобы читатель имел представление о содержании проводимых тестов, рассмотрим некоторые из них более подробно.

Испытания сосуда ферментера

Согласно СОПу испытания проводятся для полностью собранного культивационного сосуда ферментера. Проверяется точность его геометрических размеров, а также соответствие его сборки сборочным чертежам, прилагаемым к протоколу квалификации. Проводятся также измерения величины шероховатостей (Ra) полированных поверхностей внутри и снаружи сосуда, которые выполняются специальным прибором с документированием (распечаткой) результатов измерений. Рас-печатанные результаты прикладываются к квалификационному протоколу вместе с калибровочным сертификатом измерительного прибора. Согласно требованиям GMP шероховатость полированных поверхностей должна быть менее 0,8 мкм (Ra<0,8 µm) внутри аппарата и менее 1,2 мкм (Ra<1,2 µm) – на его наружной поверхности. Эти значения принимаются в качестве критериев приемлемости при квалификации сосуда ферментера.

Практика показывает, что сосуды ферментеров фирмы SBBIS обычно имеют величину шероховатостей внутренних поверхностей в пределах 0,16 – 0,30 мкм. Этот параметр обусловливает простоту и высокую эффективность их мойки.

Калибровка измерительных приборов

Во время квалификации IQ/OQ в обязательном порядке проводится калибровка средств измерений, установленных на ферментере. Например, калибруются датчики температуры, давления, рН, растворенного кислорода, окислительно-восстановительного потенциала, приборы измерения расхода воздуха и газов, числа оборотов мешалки, уровня пены и жидкости в аппарате, а также систем объемного и весового дозирования технологических жидкостей. Калибровки проводятся с использованием современных высокоточных приборов. К протоколам калибровки обязательно прикладываются калибровочные сертификаты используемых средств измерений.

Проверка работы системы управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режимах

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что в процессе автоматической стерилизации все элементы автоматики работают нормально и в заданной последовательности. Во время теста производится запись значений температуры стерилизации во времени, которая документально подтверждает автоматическое достижение установленной температуры стерилизации и выдержку ее в течение заданного промежутка времени. Запись прикладывается к соответствующему протоколу квалификации.

При проведении стерилизации в ручном режиме снимается температурная карта элементов обвязки ферментера, стерилизуемых вручную при выполнении таких асептических операций, как посев, отбор проб, внесение технологических добавок, съем урожая культуры. С помощью высокоточных средств из-мерений подтверждается достижение заданной температуры стерилизации в элементах обвязки, гарантирующей их стерильность.

Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях

Система управления ферментеров фирмы SBBIS оснащена аккумуляторны¬ми батареями, призванными обеспечить бесперебойную работу ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрического питания. При выполнении этого теста осуществляется проверка того, что в случае отключении электроэнергии все системы ферментера продолжают функционировать в нормальном режиме, сохраняются установленные значения параметров процесса ферментации, а также продолжают выполняются операции начатых до этого автоматических процессов, например, стерилизации.

Тест на стерильность

Этот тест проводится с целью подтверждения того, что все системы ферментера обеспечивают стерильность процесса ферментации. Ферментер для этого заполняется питательной средой, например, CASO и стерилизуется в автоматическом режиме. Затем он охлаждается до температуры 37°С и оставляется работать при этой температуре, включенной мешалке и подаче воздуха на аэрацию. Продолжительность теста составляет не менее 75 часов и согласовывается с заказчиком. Во время проведения теста непрерывно осуществляется запись температуры, рН, концентрации растворенного кислорода, расхода воздуха и числа оборотов мешалки. После окончания процесса культивирования производится отбор проб питательной среды на стерильность. Косвенным доказательством стерильности процесса служат записи рН и концентрации растворенного кислорода. К квалификационному протоколу прикладываются результаты микробиологических исследований, подтверждающие стерильность процесса ферментации, копия сертификата аккредитации микробиологической лаборатории, а также запись вышеперечисленных параметров процесса культивирования.

Валидация программного обеспечения

Если ферментеры приобретаются с программным обеспечением MFCS/win, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора и документировать его в соответствии с требованиями GMP.

Валидация программного обеспечения проводится по специальной методике, изложенной в многостраничном документе, называемом Validation Work Book.

Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16, конфигурации программы, числа персональных компьютеров, используемых в сети, организационной иерархии пользователей и др.

При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.

Уровень четвертый. Тесты SAT

Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы SBBIS на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.

Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту они проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае квалификацию IQ/OQ проводит группа немецких специалистов, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT. План тестов SAT полностью повторяет тесты FAT, перечисленные выше.

По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT на заводе фирмы в Германии. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пусконаладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования. Обычно квалификация проводится по второму варианту. Первый вариант используется только при реализации очень крупных проектов, выполняемых немецкой фирмой под ключ.

Практика оптимизации затрат на валидацию

Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация проведения этих работ требует привлечения высококвалифицированных специалистов, а также дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагает детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколовтребуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации фармацевтических предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.

Мировая практика выработала такое решение. Оно состоит в приобретении квалификационной документации и в оплате квалификационных тестов в объеме IQ/OQ при закупках фармацевтического оборудования. Для оптимизации затрат квалификацию оборудования следует проводить в форме тестов FAT. В этом случае заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и разнообразные ноу-хау, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.

В частности, фирма SBBIS предоставляет перечисленный выше пакет документации, включая базовую документацию, СОПы квалификационных тестов, протоколы и отчеты по квалификации. Оформленные квалификационные протоколы в полной мере раскрывают международные правила оформления документации по GMP. Однако этим не исчерпываются все получаемые преимущества. Немецкая фирма предлагает бесплатное двухнедельное обучение персонала заказчика проведению квалификационных испытаний. Обучение проводится на заводе в Германии во время выполнения тестов FAT. При этом специалисты фармацевтических предприятий обучаются тому, как проводятся испытания, с помощью каких приборов и оборудования, как и по каким правилам, оформляются квалификационные протоколы и отчеты. В последующем полученные знания используются при квалификационных испытаниях во время проведения ревалидации на предприятии заказчика.

Используя то обстоятельство, что немецкая фирма поставляет свое оборудование ведущим биофармацевтическим компаниям мира, она организует для специалистов заказчика посещение этих производств. При этом имеется хорошая возможность на практике познакомиться с современным аппаратурно-технологическим оформлением лучших зарубежных предприятий. По заявкам заказчиков организуются также стажировки специалистов на этих предприятиях.

Используя вышеперечисленные услуги, потребитель получает прекрасную возможность оптимизировать затраты как времени, так и финансовых средств на решение задачи соответствия современным требованиям GMP.

Попов А.Ю – ООО “Эй Пи Интернэйшнл”
За более подробной информацией можно обращаться к автору по адресу:
alex.popov2004@mail.ru
Тел. (495) 434-7755
www.biofermenter.ru

Литература

1. ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
2. EC guide to good manufacturing practice for medicinal products /comp. and ed. By Gert a Autenhoff – 4 rev. ed. Aulendorf ECV – Editio-Centor-Verl., 2002.
3. Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, US FDA, September 2004.
4. Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», ? 3 , 2003, с.34-37.
5. Sharp J., Validation – How Much is Required? PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.49, No. 3, /May-June/, 1995.
6. Motzkau P. and Okhio L. Validation. The importance of Vendor Validation Services: Experience and Economics. Bio-Process International, Vol.3, No. 9, 2005.

«Чистые помещения и технологические среды»

Как известно, в руководстве FDA квалификация не выделяется в качестве обособленной процедуры, вместо этого она рассматривается как подкласс валидации и как правило проводится в рамках полномасштабных валидационных мероприятий или в их поддержку. Квалификация оборудования предоставляет собой документальное подтверждение того, что монтаж целевого оборудование был произведен в соответствии со спецификацией (рекомендациями производителя) и оно обеспечит постоянное и достоверное достижение и поддержание критических параметров процесса. Ниже мы рассмотрим шесть этапов квалификации оборудования, которые позволят вам выполнить предписанные нормативные требованиями.

1. Начните с формирования валидационной группы

Для планирования и контроля валидационных работ необходимо сформировать многопрофильную группу, возглавляемую руководителем проекта. Групповой подход обеспечит надлежащую оценку и осмысление всех валидационных процессов, всестороннюю проработку протоколов, надлежащее ведение всей проектной валидационной документации и легкость её последующего использования. В эту группу должны быть включены сотрудники службы обеспечения качества, инженерно-технического и производственного отдела. В зависимости от организации производственного объекта и типа используемого оборудования/продукта в валидационную группу также могут быть включены сотрудники лаборатории, технических служб, научно-исследовательского и регистрационного отдела.

Для всех стадий квалификации оборудования проектная группа должна:

• определить какие, как и когда проверять/измерять ключевые показатели с учетом статистической значимости,
• определить критерии приемки/браковки,
• определить необходимую документацию,
• определить распределение обязанностей и работ. Группа должна определить эти вещи основываясь на оценке рисков для того, чтобы обеспечить высокую степень уверенности в том, что испытуемое оборудование подходит для предусмотренного применения.

2. Определите целевое применение оборудования и какие к нему выдвигаются пользовательские требования

Для оборудования должно быть четко определено его целевое применение. Для компьютеризированных систем применение исходит из спецификации требований пользователя. Спецификация требований пользователя представляет собой самостоятельный документ, который является типичным для компьютеризированных систем, а для остального оборудования эти пользовательские требования будут исходить из других источников.

Так, для коммерчески доступного оборудования (COTS) эти требования обычно берут из руководства по эксплуатации или руководства пользователя. Если же оборудование сделано на заказ, то их потенциально можно взять из запроса коммерческого предложения (RFI).

Другими распространенными источниками могут быть планирование эксперимента/предельные значения параметров из монтажных схем (или таблиц настройки), требования или ограничения к окружающей среде, а также руководство производителя по монтажу.

В дальнейшем пользовательские требования послужат основой для оценки рисков и норм.

3. Выполните оценку рисков

Оценка рисков должна быть выполнена в ходе любого вида валидации. По сути, во время этого процесса определяют итоговые результаты, а также валидационные параметры для всего оборудования или системы и необходимые функции.

В ходе оценки рисков с использованием методов, соответствующих объему и характеру валидационного проекта, должны быть проанализированы потенциальные виды отказов и режимы неисправностей оборудования или системы для того, чтобы определить пригодность конструкции и оценить относительный уровень валидационных испытаний, а также необходимость во внешних мерах безопасности.

Выводы, сделанные в процессе оценки рисков, могут быть включены в проектный валидационный план, в отдельные протоколы или в отдельный документ.

4. Выполните квалификацию монтажа

Цель IQ состоит в установлении объективных доказательств того, что оборудование смонтировано или изменено в соответствии со спецификациями.

Требования к квалификации монтажа при квалификации оборудования приведены в таблице I.

Таблица I: разделы и требования к квалификации монтажа

В ходе IQ документируют то, что монтаж был выполнен с учетом требуемых конструкционных особенностей. Количество конструкционных особенностей может сильно варьировать. Кроме того, они зависят от сложности оборудования.

В таблице II приведены примеры различных конструкционных особенностей, которые могут быть рассмотрены.

Таблица II: конструкционные особенности в ходе квалификации монтажа

5. Выполните квалификацию функционирования

Квалификация функционирования – это документирование объективных доказательств, свидетельствующих о том, что оборудование работает в соответствии со спецификациями. OQ, как минимум, должна включать и/или учитывать пункты из таблицы III. Для оптимизации производительности оборудования и процесса следует применять статистические инструменты, такие как планирование эксперимента и/или план эксперимента на поверхности отклика.

Таблица III: разделы и требования к квалификации функционирования

Оборудование, используемое для нескольких продуктов

Если оборудование используется для нескольких продуктов, то может быть рассмотрена возможность использования подхода на основе доказанного допустимого диапазона (PAR). Установление PAR с целью включения рабочих и контрольных параметров отражает основную часть цели валидации процесса. Функция PAR заключается в одновременном включении и валидации всех соответствующих контрольных и рабочих диапазонов. В таблице IV приведен пример оборудования, используемого для трех продуктов или форм, для которых температура является одной из критически важных контролируемых переменных процесса.

Таблица IV: оборудование, используемое для трех продуктов или форм, для которых температура является одной из критически важных контролируемых переменных процесса.

Цель испытания рабочего диапазона должна состоять в испытании наинизших и наивысших доказанных допустимых пределов.

6. Выполняйте периодический пересмотр с целью реквалификации

Состояние валидации квалифицированного оборудования должно периодически пересматриваться для определения того, продолжает ли оно работать в квалифицированном состоянии или нет. За исключением тех процессов, которые регулируются нормативными требованиями в отношении специфических временных интервалов периодической реквалификации, для поддержания валидированного состояния процесса и определения требований реквалификации вполне приемлемым является контроль изменений.

В рамках процесса контроля изменений выполняют оценку валидации в отношении каждого изменения с целью определения и документирования любого потенциального влияния на валидацию, а также любых действий, которые считаются приемлемыми для обеспечения поддержания валидированного состояния, включая возможность реквалификации.

Автор: Neil Duser
Оригинальная статья