Руководство по валидации процесса производства еаэс

II. Область применения

IV. Общие положения

2. Непрерывная верификация процесса

3. Комбинированный подход

4. Верификация проектного поля

VI. Масштабирование

VII. Пострегистрационный контроль изменений

VIII. Стандартные и нестандартные процессы производства

ТРЕБОВАНИЯ

К ПЛАНУ ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА

I. Традиционная валидация процесса

II. Непрерывная верификация процесса

II. Специализированные лекарственные формы

III. Рутинные фармацевтические процессы,

включающие в себя новые технологии

5. Надлежащим образом разработанные и утвержденные рутинные фармацевтические процессы могут, например, включать в себя стадию таблетирования с использованием влажной грануляции. Вместе с тем введение в обычный процесс новой технологической операции (например, новой технологии сушки), обычно не используемой в фармацевтической промышленности, может привести к необходимости проведения всесторонней валидации на основе данных, полученных при разработке процесса и продукта.

V. Нестандартные способы стерилизации

КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ
от 26 сентября 2017 г. N 19

О РУКОВОДСТВЕ
ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года,

в целях гармонизации требований, предъявляемых к валидации процессов фармацевтического производства, установленных законодательством государств — членов Евразийского экономического союза,

рекомендует государствам членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при производстве лекарственных средств для медицинского применения, подготовке регистрационных досье лекарственных препаратов для их регистрации в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, приведении регистрационного досье лекарственных препаратов в соответствие с указанными Правилами и инспектировании производственных площадок на соответствие Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77, применять Руководство по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
Т.САРКИСЯН

1. Настоящее Руководство является правилами по документальному оформлению результатов подтверждения того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества, для их представления в регистрационном досье лекарственного препарата.

2. Введением непрерывной верификации процесса определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга процесса производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и (или) на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может применяться как при традиционном, так и при расширенном подходе к фармацевтической разработке. Для оценки процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и (или) контроля. Предполагается, что совокупность положений, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке, принимаемых Евразийской экономической комиссией, и в настоящем Руководстве, охватывает все критические стадии технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного препарата для медицинского применения, согласно приложению N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 (далее соответственно — регистрационное досье, Правила регистрации и экспертизы).

3. Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла процесса включает в себя разработку продукта и процесса, валидацию производственного процесса промышленного масштаба и поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.

4. Настоящее Руководство определяет состав информации о валидации процесса, подлежащей представлению при регистрации лекарственного препарата химической природы для медицинского применения. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям. Представлять информацию о валидации процесса производства нестерильных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации производства активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения «Разработка и производство фармацевтических субстанций (химических веществ и биотехнологических (биологических) соединений)» (ICH Q11).

Приведенные в настоящем Руководстве принципы применимы к биологическим лекарственным препаратам. В связи с присущей биологической субстанции сложности и изменчивости валидация процесса производства таких лекарственных препаратов должна быть рассмотрена в индивидуальном порядке.

5. Необходимая в соответствии с настоящим Руководством информация представляется в регистрационном досье на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата в уполномоченный орган государства — члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее соответственно — уполномоченный орган, государство-член).

6. Валидация производственного процесса в соответствии с настоящим Руководством рассматривается как второй этап жизненного цикла процесса. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке, третий этап (текущая верификация процесса) рассматривается в приложении N 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики).

7. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

«валидация процесса» (process validation) — документально оформленное подтверждение того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества;

«жизненный цикл продукта» (product lifecycle) — все стадии жизни продукта от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукта;

«исследование крайних вариантов (брекетинг)» (bracketing) изложенный в плане валидации процесса научный и основанный на оценке рисков подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например, с определенной дозировкой, размером серии и (или) вместимостью упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных значений факторов представлена валидацией крайних значений. Исследование крайних вариантов может быть применимо для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята, или для ряда капсул с разной вместимостью, заполняемых одинаковым составом содержимого. Исследование крайних вариантов может применяться в отношении контейнеров с различной вместимостью или разным объемом наполнения одной и той же системы «контейнер-укупорка»;

«критический параметр процесса» (critical process parameter; CPP) — параметр процесса, изменчивость которого влияет на критические показатели качества и который, следовательно, подлежит мониторингу или контролю для обеспечения требуемого качества в результате осуществления процесса;

«критический показатель качества» (critical quality attribute; CQA) — физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения необходимого качества продукта должны находиться в соответствующих пределах и диапазоне или иметь соответствующее распределение;

«метод «в потоке» (in-line) — метод измерения, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не отбирается из него;

«метод «вне потока» (on-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока с возможным возвращением в технологический поток;

«метод «у потока» (at-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости от потока;

«непрерывная верификация процесса» (continuous process verification) — альтернативный подход к валидации процесса, при котором производственный процесс постоянно контролируется и оценивается;

«проектное поле» (design space) — многомерная комбинация и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, подтвердившие способность обеспечивать качество продукта. Работа в пределах проектного поля не рассматривается как изменение. Выход за пределы проектного поля считается изменением и обычно требует утверждения изменений после их согласования с уполномоченным органом. Проектное поле предлагается лицом, которое подает заявление на регистрацию лекарственного препарата, и подлежит оценке и утверждению уполномоченным органом;

«расширенный подход» (enhanced approach) — подход к разработке процесса на основе использования научных знаний, результатов исследований и оценки рисков для выявления и понимания характеристик материалов и параметров процесса, влияющих на критические показатели качества продукта;

«стратегия контроля» (control strategy) — планируемый комплекс элементов контроля, разработанный на основании существующего понимания продукта и процесса, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукта. Элементы контроля могут включать в себя параметры и характеристики, связанные с активными фармацевтическими субстанциями и лекарственными препаратами, материалами и компонентами, условиями эксплуатации помещений и оборудования, внутрипроизводственным контролем, спецификациями на готовый продукт, методиками и периодичностью мониторинга и контроля;

«традиционный подход» (traditional approach) — подход к разработке продукта, при котором устанавливаются заданные значения и рабочие диапазоны параметров процесса для обеспечения воспроизводимости;

«фармацевтическая система качества» (pharmaceutical quality system; PQS) — система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества.

8. Независимо от используемого при разработке лекарственного препарата подхода, традиционного или расширенного, до начала реализации лекарственного препарата на рынке необходимо валидировать процесс его производства. В исключительных случаях (при особо благоприятном соотношении «польза — риск» для пациента) допускается проведение сопутствующей валидации.

9. Валидация процесса должна подтвердить, что процесс в рамках разработанной стратегии контроля способен обеспечивать качество продукта. Валидация должна охватывать все предназначенные для реализации дозировки и все производственные участки, используемые для производства товарного продукта. Для различных дозировок, размеров серии и вместимости упаковки может быть приемлемо исследование крайних вариантов, тем не менее валидация должна выполняться на всех предлагаемых производственных участках. Данные о валидации процесса должны подтверждать пригодность процесса для всех продуктов и на каждом производственном участке. Валидация должна проводиться в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики, полученные данные должны храниться по месту производства и быть доступны для инспекции, если представление их в регистрационном досье не требуется (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства).

10. Независимо от подхода, принятого при разработке процесса, его валидация может выполняться традиционным способом. Допускается возможность использования непрерывной верификации процесса, если его разработка выполнена с использованием расширенного подхода или если на основании ретроспективных данных и производственного опыта получен значительный объем знаний о продукте и процессе. Можно использовать сочетание традиционной валидации и непрерывной верификации процесса. Применение при мониторинге методов «в потоке», «у потока» и «вне потока», часто используемых при непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства), обеспечивает получение значительно большей информации и знаний о процессе и может способствовать улучшению процесса.

1. Традиционная валидация процесса

11. Традиционная валидация процесса, как правило, выполняется по завершении фармацевтической разработки и (или) разработки процесса после масштабирования производственного процесса и до начала реализации готового продукта. В рамках жизненного цикла продукта некоторые исследования по валидации процесса производства могут быть выполнены на опытно-промышленных сериях до масштабирования процесса. Следует отметить, что размер опытно-промышленной серии должен соответствовать как минимум 10% от размера серии промышленного масштаба (то есть коэффициент масштабирования должен быть не более 10). Для твердых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии, как правило, должен составлять не менее 10% от максимального размера серии промышленного масштаба или 100 000 единиц в зависимости от того, какое количество больше.

Если предполагаемый размер промышленной серии менее 100 000 единиц, прогностическое значение результатов валидации, полученных на опытно-промышленных сериях, может быть ограничено, и использование такого подхода должно быть обосновано. Для других лекарственных форм размер опытно-промышленной серии должен быть обоснован с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества для данной лекарственной формы.

12. Проведение полных валидационных исследований на опытно-промышленных сериях в целом считается нецелесообразным, поэтому для каждого лекарственного препарата должен быть разработан план валидации процесса (в соответствии с требованиями согласно приложению N 1) для последующего выполнения валидации на сериях промышленного масштаба, а также может быть применено исследование крайних вариантов. План валидации процесса должен быть включен в регистрационное досье. В план валидации процесса включаются описание производственного процесса, перечень выполняемых испытаний и критерии приемлемости, описание дополнительных элементов контроля в процессе, а также данные, которые должны быть получены. Обоснование плана валидации процесса должно быть представлено в подразделе 2.3 («Общее резюме по качеству») модуля 2 регистрационного досье. Сведения по валидации процесса на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата представляются для производственного процесса в промышленном масштабе для нестандартных продуктов (например, для биологических (биотехнологических) продуктов) или в случае, если предлагается нестандартный метод производства (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства и согласно приложению N 2).

В таких случаях данные на ряд последовательных серий промышленного масштаба должны быть представлены в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства, определяемого в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы, в срок не более 14 рабочих дней после получения заключения по модулю 3 регистрационного досье. Количество серий должно быть обосновано исходя из изменчивости процесса, сложности процесса (продукта), знаний о процессе, полученных в ходе разработки, подтверждающих данных, полученных в промышленном масштабе при переносе (трансфере) технологий и общего опыта производителя. Должны быть представлены данные по валидации как минимум 3 серий промышленного масштаба, если не обосновано иное число серий. Данных по одной или двум сериям промышленного масштаба может быть достаточно при наличии данных по опытно-промышленным сериям и соответствующего обоснования (как изложено выше).

13. Валидационные исследования должны включать в себя критические стадии процесса, в том числе проведение дополнительных испытаний (при необходимости).

2. Непрерывная верификация процесса

14. В качестве альтернативы традиционной валидации процесса может использоваться непрерывная верификация процесса, при которой процесс постоянно контролируется и оценивается. Непрерывная верификация процесса может быть использована дополнительно к традиционной валидации процесса или заменять ее.

Непрерывная верификация процесса является научным и основанным на оценке рисков подходом для проверки и подтверждения в режиме реального времени того, что процесс, реализуемый в рамках установленных параметров по утвержденной документации, постоянно обеспечивает получение продукта, соответствующего всем критическим показателям качества и требованиям стратегии контроля.

15. Применение непрерывной верификации процесса для производителя (заявителя) означает проведение обширного мониторинга процесса методами «в потоке», «вне потока» или «у потока» и контроля качества продукта и пригодности процесса для каждой серии. Необходимо получить соответствующие данные по показателям качества исходных материалов или компонентов, промежуточных продуктов и готового продукта. Также данные должны включать в себя верификацию и оценку критических показателей качества (CQA) и критических параметров процесса (CPP), в том числе оценку тенденций. В качестве инструментов для практической реализации непрерывной верификации процесса могут быть использованы такие процессно-аналитические технологии (PAT), как спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра (например, для определения однородности при смешивании, площади поверхности гранул, однородности содержания для выборок большого размера) и многомерный статистический контроль процессов (SPC).

16. Масштаб и степень применения непрерывной верификации процесса зависят от ряда факторов, включая следующие:

а) наличие предварительных знаний о разработке и производстве аналогичных продуктов и (или) процессах;

б) степень понимания процесса (детализация и подробная документальная характеристика), полученного в ходе исследований при его разработке и в результате опыта производства промышленного масштаба;

в) сложность продукта и (или) производственного процесса;

г) уровень автоматизации процессов и используемых процессно-аналитических технологий (PAT);

д) сведения, основанные на жизненном цикле продукта, устойчивости процесса и опыте производства в промышленном масштабе для существующих продуктов (при необходимости).

17. Обоснование пригодности и целесообразности непрерывной верификации процесса необходимо включить в подраздел 3.2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье и подтвердить данными лабораторных или опытно-промышленных серий. Описание системы непрерывной верификации процесса, включая подлежащие контролю параметры процесса и показатели материалов, применяемые для контроля аналитические методики, должно быть включено в регистрационное досье с перекрестной ссылкой на раздел «Валидация» (в соответствии с приложением N 1 к настоящему Руководству). Фактические данные, получаемые в ходе непрерывной верификации процесса производства промышленного масштаба, должны быть доступны при проведении инспекции производственного участка. Заявитель должен определить и обосновать выбор критических стадий процесса и завершить валидационные исследования до начала реализации продукта. Должно быть представлено обоснование числа серий продукта, которые будут использованы для валидации процесса в зависимости от сложности и ожидаемой изменчивости процесса и имеющегося опыта производства. Непрерывная верификация процесса считается наиболее подходящим методом валидации непрерывных процессов.

18. Непрерывная верификация процесса может быть введена на любом этапе жизненного цикла продукта. Этот подход может быть использован в следующих случаях: при первоначальном производстве промышленного масштаба, для проверки валидированных процессов как часть процедуры управления изменениями и в поддержку процесса постоянного улучшения.

19. Выполнение непрерывной верификации процесса осуществляется с соблюдением принципов и требований Правил надлежащей производственной практики. Фармацевтические системы качества (PQS) могут дополнять требования Правил надлежащей производственной практики. Тем не менее вопросы, относящиеся к самой процедуре соблюдения Правил надлежащей производственной практики и фармацевтических систем качества, не должны включаться в регистрационное досье, поскольку оценка данных вопросов выполняется при инспектировании производства лекарственных препаратов на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики.

3. Комбинированный подход

20. Допускается использование комбинированного подхода, заключающегося в применении традиционного подхода к валидации и непрерывной верификации процесса для различных стадий производства. В регистрационном досье должно быть четко определено, какой подход к валидации использован на различных стадиях производственного процесса. Число серий и размер серий, требуемых для валидации, будут зависеть от степени использования непрерывной верификации процесса. Если для критических операций нестандартных процессов (указанных в разделе VIII настоящего Руководства) не используется непрерывная верификация процесса, к ним должны применяться требования к валидации процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства при отсутствии другого обоснования.

4. Верификация проектного поля

21. Проектное поле обычно разрабатывается на основе лабораторных или опытно-промышленных серий. При масштабировании промышленный процесс, как правило, осуществляется и валидируется в соответствующей области проектного поля, которая определена как целевой интервал или нормальный рабочий диапазон. В течение жизненного цикла продукта изменение параметров и характеристик процесса в пределах проектного поля (то есть в пределах рабочих диапазонов процесса и показателей качества материалов) может привести к появлению более высоких или не выявленных при разработке рисков. По этой причине, а также в зависимости от того, как изначально определено проектное поле и валидирован процесс, может понадобиться подтверждение пригодности новой области в рамках проектного поля (путем предоставления доказательств того, что все показатели качества продукта соответствуют установленным критериям), то есть верификация проектного поля.

22. Если не было показано, что параметры, изученные при разработке проектного поля, масштабируются независимо от масштаба производства, а процесс был валидирован с использованием традиционного подхода, потребуются верификация проектного поля и включение в регистрационное досье протокола такой верификации. Применение непрерывной верификации процесса может способствовать подтверждению пригодности проектного поля в течение жизненного цикла продукта. В этом случае верификация проектного поля должна рассматриваться как часть системы непрерывной верификации процесса.

23. В зависимости от изменчивости параметров и характеристик процесса и их перемещения по проектному полю (то есть колебаний в пределах оптимальных рабочих параметров (валидированных диапазонов) или в новой области проектного поля с появлением более высокого или неизвестного риска) план верификации может включать в себя показатели качества (QA) и параметры процессов (PP’s), не включенные в систему рутинного контроля процесса (например, мониторинг или испытания QA и PP’s, которые могут зависеть от масштаба производства и (если применимо) от оборудования). Нет необходимости верифицировать все области проектного поля или допустимые пределы проектного поля.

24. Должно быть верифицировано более одной области проектного поля, но поэтапный подход для корректировки утвержденного проектного поля в течение жизненного цикла продукта также является приемлемым.

25. Во избежание повторения длительных и дорогостоящих испытаний необходимо должным образом организовать сбор информации и данных о ходе исследований при разработке, оптимизации и масштабировании процесса. Данную информацию представляют для обоснования того, что масштабирование процесса может быть достигнуто без потери качества при проведении промышленного производственного процесса. В подразделе 3.2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье необходимо обозначить элементы процесса, которые окажутся критичными при масштабировании, в подразделе 3.2.Р.3 («Процесс производства лекарственного препарата») модуля 3 регистрационного досье их необходимо охарактеризовать.

26. Если размеры серий предлагаются в определенных диапазонах, следует привести обоснование того, что изменение размера серии не окажет отрицательного влияния на критические показатели качества (CQA) готового продукта. Параметры, изложенные в плане валидации процесса (в соответствии с приложением N 1 к настоящему Руководству), при изменении размера серии должны быть проверены повторно, если не предоставлены доказательства того, что процесс независим от масштаба, или если не используется непрерывная верификация процесса.

27. Необходимо установить четкие процедуры для управления изменениями, предлагаемыми для производственного процесса. Такие процедуры являются частью требований Правил надлежащей производственной практики и в регистрационном досье обычно не указываются. Процедуры контроля изменений должны обеспечивать получение достаточного количества данных, собранных с помощью утвержденной стратегии контроля, для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукт требуемого качества и обеспечивать полное и подробное документальное оформление и утверждение всех элементов, связанных с изменением, включая оценку необходимости внесения изменений в регистрационное досье.

Подробная информация об изменениях, которые необходимо вносить в регистрационное досье, приведена в приложениях N 19 и 20 к Правилам регистрации и экспертизы.

28. Положения настоящего раздела применяются только к процессам, которые были валидированы с использованием традиционного подхода, а не к процессам, где используется непрерывная верификация процесса (в соответствии с подразделами 1 и 2 раздела V настоящего Руководства). В соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства данные при масштабировании производства должны предоставляться в регистрационное досье для нестандартных продуктов или нестандартных процессов, валидированных с использованием традиционного подхода. Заявителем может быть дано обоснование, что процесс производства продукта является стандартным для конкретного производства (производственного участка) с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества лекарственного препарата или процесса. Оценка таких обоснований выполняется в каждом конкретном случае, но информация, предоставленная заявителем (для каждого производственного участка), должна включать в себя:

а) опыт работы с тем же или подобным продуктом или процессом (перечень продуктов, зарегистрированных (реализуемых) на территориях государств-членов, и число произведенных серий (включая размер));

б) наименование продуктов (число регистрационных удостоверений) в соответствующем государстве-члене;

в) объем знаний, накопленный при разработке продукта (число и размер серий, произведенных на каждом производственном участке);

г) ретроспективные данные о соответствии производственных участков требованиям Правил надлежащей производственной практики для этого типа процесса.

29. В заявлении на регистрацию заявитель должен указать в подразделе 3.2.Р.3.5 («Валидация производственного процесса и (или) его оценка») модуля 3 регистрационного досье категорию производственного процесса (стандартный или нестандартный процесс) и обосновать выбор указанной категории.

Дополнительная информация о продуктах (процессах), рассматриваемых как нестандартные, приведена в приложении N 2 к настоящему Руководству.

1. Если предполагается традиционная валидация процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V Руководства по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (далее — Руководство) при недостаточности данных, полученных на сериях промышленного масштаба, то заявителем представляется в уполномоченный орган государства — члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее — уполномоченный орган) план валидации процесса. В нем указываются объем и порядок выполнения валидационных исследований, которые будут проводиться на сериях промышленного масштаба (число серий для валидации будет зависеть от изменчивости процесса, сложности процесса и продукта, а также от опыта производителя, но, как правило, составляет не менее 3 последовательных серий). Информация по этим исследованиям должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной инспекции.

План валидации процесса включается в регистрационное досье, предусмотренное приложением N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, и содержит в том числе:

а) краткое описание процесса с указанием критических стадий производства или критических параметров процесса, подлежащих контролю при проведении валидации;

б) спецификацию на выпуск готового продукта (ссылки на соответствующий раздел регистрационного досье);

в) подробные сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);

г) сведения о внутрипроизводственном контроле и критерии приемлемости;

д) сведения о предлагаемых дополнительных испытаниях (с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик (при необходимости));

е) план отбора проб (с указанием места, времени и способа отбора проб);

ж) методы учета и оценки результатов;

з) предлагаемый график выполнения исследований.

2. Результаты выполнения валидации оформляются документально, подписываются уполномоченным на это лицом и должны быть доступны для проверки.

3. Отчет по результатам выполнения валидации должен содержать следующие данные:

а) результаты испытания серий продукта;

б) сертификаты анализа продукта;

в) протоколы производства серий продукта;

г) сведения о полученных неожиданных результатах, отклонениях или внесенных изменениях (с обоснованиями);

д) выводы.

4. При получении значительных отклонений от ожидаемых результатов заявитель незамедлительно информирует об этом уполномоченные органы с указанием корректирующих действий. Все предлагаемые изменения в производственном процессе должны получить одобрение путем внесения изменений в регистрационное досье.

5. Если предполагается использование непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V Руководства), заявителем представляется план непрерывной верификации процесса, включающий в себя описание мониторинга промышленных серий. Представленная информация должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной проверки.

6. План непрерывной верификации процесса включается в регистрационное досье и содержит (при необходимости) следующую информацию:

а) подробное описание использования мониторинга для контроля параметров процесса методом «в потоке» («у потока» и «вне потока») (в том числе периодичность мониторинга, число и размеры проверяемых образцов);

б) сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);

в) критерии приемлемости;

г) информация, включающая в себя в соответствующих случаях обоснование способности непрерывной верификации поддерживать контроль воспроизводимости процесса при производстве продукта в промышленном масштабе, а также сведения о применяемых статистических методах обработки данных;

д) обоснование того, каким образом мониторинг будет способствовать верификации проектного поля (при разработке проектного поля).

1. Отнесение процесса к стандартному или нестандартному определяется на основе оценки природы фармацевтической субстанции, природы готового продукта, процесса производства и опыта производителя.

Все биологические продукты рассматриваются как нестандартные.

2. Продуктами или процессами, которые могут рассматриваться в качестве нестандартных и для которых в регистрационном досье приводятся данные о валидации серий промышленного масштаба (при отсутствии другого обоснования), являются в том числе:

а) производство специализированных лекарственных форм;

б) включение в обычный процесс некоторых новых технологий;

в) специализированные процессы с использованием новых технологий или сложные процессы, требующие особой осторожности;

г) нестандартные методы стерилизации.

3. Технологические операции в процессе производства лекарственных препаратов, ранее не применявшиеся в рамках Евразийского экономического союза, как правило, рассматриваются в качестве нестандартных.

4. К видам продуктов, которые рассматриваются в качестве специализированных, относятся:

а) лекарственные препараты для дозированного введения в легкие (например, аэрозольные дозирующие ингаляторы и сухие порошковые ингаляторы);

б) стерильные суспензии, эмульсии или другие диспергированные стерильные жидкости;

в) лекарственные препараты с модифицированным высвобождением;

г) однодозовые лекарственные препараты с низким содержанием действующего вещества (< 2% от состава);

д) иные специализированные лекарственные формы (например, парентеральные депо на основе биоразлагаемых полимеров, липосом, мицелл, наночастиц).

5. Надлежащим образом разработанные и утвержденные рутинные фармацевтические процессы могут, например, включать в себя стадию таблетирования с использованием влажной грануляции. Вместе с тем введение в обычный процесс новой технологической операции (например, новой технологии сушки), обычно не используемой в фармацевтической промышленности, может привести к необходимости проведения всесторонней валидации на основе данных, полученных при разработке процесса и продукта.

6. К специализированным или комплексным процессам относятся:

а) процессы, включающие в себя такие критические стадии, как лиофилизация, микрокапсулирование;

б) процессы, в которых физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции или ключевого вспомогательного вещества (например, лубрикантов, агентов для нанесения оболочки) могут привести к трудностям при обработке или масштабировании производства либо проблемам, связанным с обеспечением стабильности при проведении процесса в промышленном масштабе;

в) асептические процессы.

7. К нестандартным способам стерилизации относятся:

а) конечная стерилизация влажным теплом с использованием нефармакопейных режимов стерилизации;

б) конечная стерилизация ионизирующим излучением при величине поглощенной дозы менее 25 кГр.

СОВЕТ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕШЕНИЕ
от 14 июля 2021 г. N 65

О ВНЕСЕНИИ ИЗМЕНЕНИЙ В ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

В соответствии со статьями 30 и 56 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 14 Протокола о применении санитарных, ветеринарно-санитарных и карантинных фитосанитарных мер (приложение N 12 к указанному Договору), статьей 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктами 57 и 82 приложения N 1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. N 98, Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Внести в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77, изменения согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

Приложение
к Решению Совета
Евразийской экономической комиссии
от 14 июля 2021 г. N 65

ИЗМЕНЕНИЯ, ВНОСИМЫЕ В ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА

1. Подраздел 1.2 части II после абзаца третьего дополнить абзацем следующего содержания:

«Раздел 17 настоящей части Правил содержит указания для организаций, которые (помимо прочей фармацевтической деятельности) осуществляют дистрибьюцию либо хранение активной фармацевтической субстанции или промежуточной продукции, в том числе указания в отношении принципов надлежащей дистрибьюторской практики для активных фармацевтических субстанций, используемых в лекарственной продукции для медицинского применения.».

2. В разделе 5 главы III части III абзац шестнадцатый изложить в следующей редакции:

«пространство проектных параметров (design space)» — многомерная комбинация и взаимодействие входящих переменных (например, характеристик материалов и параметров процессов производства, которые обеспечивают качество). Осуществление процесса производства внутри пространства проектных параметров не может рассматриваться как изменение показателей качества лекарственного препарата. Выход за пределы пространства проектных параметров считается изменением и обычно требует инициирования процесса внесения пострегистрационных изменений в регистрационное досье лекарственного препарата. Пространство проектных параметров устанавливается и обосновывается заявителем и подлежит экспертной оценке и одобрению в рамках экспертизы регистрационного досье лекарственного препарата;».

3. Приложение N 15 к указанным Правилам изложить в следующей редакции:

«Приложение N 15
к Правилам
надлежащей производственной практики
Евразийского экономического союза

ТРЕБОВАНИЯ К КВАЛИФИКАЦИИ И ВАЛИДАЦИИ

1. Принцип

1. Настоящие Требования содержат описание принципов квалификации и валидации, применимых к помещениям, оборудованию и инженерным системам, используемым для производства лекарственных препаратов, а также к процессам производства лекарственных препаратов. Кроме того, настоящие Требования могут быть использованы как дополнительное руководство при производстве активных фармацевтических субстанций без введения дополнительных требований к указанным в части II Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила).

В целях реализации требований Правил производитель осуществляет контроль критических аспектов своей деятельности посредством квалификации и валидации процессов производства и оборудования на всех стадиях жизненного цикла фармацевтической продукции (далее — продукция) и процесса ее производства. Любые запланированные изменения в устройстве помещений, в оборудовании, инженерных системах и процессах производства, которые могут повлиять на качество продукции, необходимо оформлять документально. Также необходимо оценивать влияние таких изменений на соответствующий валидационный статус или на стратегию контроля. Компьютеризированные системы, используемые для производства готовой продукции, подлежат валидации в соответствии с требованиями, приведенными в приложении N 11 к Правилам. Кроме того, необходимо учитывать указания, предусмотренные главами II и III части III Правил.

2. Общие положения

2. На протяжении жизненного цикла продукции необходимо применять подход управления рисками для качества, в том числе для квалификации и валидации. Решения о границах и объеме проведения валидации и квалификации, которые являются компонентами системы управления рисками для качества, должны основываться на обоснованной и документированной оценке рисков в отношении помещений, оборудования, инженерных систем, используемых для производства лекарственных препаратов, а также рисков, связанных с процессами производства. Ретроспективная валидация не является приемлемым подходом. Данные, подтверждающие квалификационные и (или) валидационные исследования и полученные из источников, находящихся за пределами собственной валидационной программы производителя, используются при условии наличия в мастер-файле производственной площадки и регистрационном досье лекарственного препарата письменного обоснования, которое подтверждает возможность использования такого подхода, а также гарантирует выполнение соответствующих контрольных мероприятий на протяжении процесса сбора таких данных.

3. Организация и планирование квалификации и валидации

3. Необходимо планировать проведение квалификационных и валидационных мероприятий, а также принимать во внимание жизненный цикл помещений, оборудования, инженерных систем, процессов производства и продукции.

4. Квалификация и валидация должны проводиться только обученным персоналом в соответствии с процедурами, утвержденными производителем лекарственных препаратов.

5. Порядок подчиненности персонала, занимающегося квалификацией и валидацией, определяется в соответствии с фармацевтической системой качества. Допускается выполнение квалификации и валидации службами обеспечения качества и контроля качества. Необходимо обеспечить приемлемый контроль со стороны служб обеспечения качества и контроля качества на протяжении всего валидационного цикла.

6. Ключевые элементы программы валидации и квалификации предприятия должны быть четко определены и оформлены в виде валидационного мастер-плана или эквивалентного документа.

7. Валидационный мастер-план или эквивалентный документ должен определять систему квалификации и валидации или содержать ссылки на следующие информацию и документы:

а) политика квалификации и валидации;

б) организационная структура, предусматривающая распределение ролей и ответственности при проведении квалификации и валидации;

в) краткие характеристики помещений, систем, оборудования и процессов на предприятии и данные о текущем статусе квалификации и валидации;

г) информация об управлении изменениями (контроле за изменениями) и управлении отклонениями в процессе квалификации и валидации;

д) руководство по разработке критериев приемлемости;

е) ссылки на документы в области квалификации и валидации;

ж) стратегия деятельности по квалификации и валидации, включающая в себя информацию о повторной квалификации (если применимо).

8. При реализации масштабных и сложных проектов целесообразна разработка нескольких отдельных валидационных мастер-планов.

9. Повторная оценка рисков для качества проводится с учетом знаний и информации, полученных во время проектирования процесса производства лекарственного препарата и в процессе производства лекарственного препарата.

10. Процесс применения оценки рисков для качества необходимо оформить в качестве раздела валидационного мастер-плана.

11. Необходимо внедрить контроль квалификации и валидации, позволяющий обеспечить целостность всех полученных данных.

4. Документация

12. Правила надлежащего документального оформления являются важными для поддержания высокого уровня управления знаниями на протяжении всего жизненного цикла продукции.

13. Все документы, формируемые в процессе квалификации и валидации, должны быть согласованы и утверждены соответствующим персоналом, как это определено в фармацевтической системе качества в соответствии с главой 1 части I Правил.

14. Взаимосвязь между документами в комплексных валидационных проектах должна быть четко определена.

15. Критические системы, показатели и параметры, а также соответствующие критерии приемлемости должны быть определены в разрабатываемых производителем лекарственных препаратов протоколах валидации.

16. Документы по квалификации могут быть объединены, если это приемлемо (например, документы по квалификации монтажа (IQ) и квалификации функционирования (OQ)).

17. В случае если протоколы валидации и другая документация предоставляются поставщиками услуг по валидации, соответствующий персонал производственной площадки должен подтвердить пригодность протоколов валидации и их соответствие внутренним процедурам производителя лекарственных препаратов перед утверждением таких протоколов. Протоколы валидации, полученные от поставщиков услуг по валидации, могут быть дополнены документацией и протоколами испытаний до их использования.

18. Любые значительные изменения в утвержденном протоколе валидации в процессе его исполнения (например, касающиеся критериев приемлемости, параметров функционирования и т.п.) должны быть документированы как отклонения и научно обоснованы.

19. Результаты, не удовлетворяющие установленным критериям приемлемости, необходимо регистрировать как отклонения и подвергать полному расследованию в соответствии с внутренней процедурой. Любые возможные последствия для валидации должны быть отражены в отчете по валидации.

20. Обзор процесса валидации и выводы по его итогам необходимо документировать. Полученные результаты следует сопоставлять с критериями приемлемости. Любые последующие изменения критериев приемлемости необходимо научно обосновать. По итогам валидации предшествующего этапа должны быть сделаны окончательные рекомендации по переходу к последующему этапу квалификации и валидации.

21. Переход к последующему этапу квалификации и валидации должен быть подтвержден со стороны ответственного персонала (либо на этапе утверждения отчета по валидации, либо в форме отдельного обобщающего документа).

Подтверждение перехода на следующий этап с установлением дополнительных условий возможно в случае, если не были полностью учтены конкретные критерии приемлемости или отклонения для выполненного этапа квалификации и валидации, а также имеется документально оформленная оценка отсутствия существенного влияния не полностью учтенных критериев приемлемости или отклонений на последующие мероприятия по квалификации и валидации.

5. Стадии квалификации помещений, оборудования, инженерных систем и процессов, используемых для производства лекарственных препаратов

22. При проведении мероприятий по квалификации необходимо предусмотреть все стадии квалификации: от разработки спецификации требований пользователя до завершения использования помещений, оборудования и инженерных систем, используемых для производства лекарственных препаратов, и процессов производства лекарственных препаратов. Основные стадии, а также отдельные критерии (несмотря на то, что они зависят от конкретных особенностей проекта и могут различаться), которые могут быть включены в каждую из стадий, описаны ниже.

Спецификация требований пользователя (URS)

23. Требования к помещениям, оборудованию и инженерным системам, используемым для производства лекарственных препаратов, и к процессам производства лекарственных препаратов необходимо определять в спецификации требований пользователя и (или) функциональной спецификации. Элементы качества, имеющие существенное значение, необходимо предусматривать на данной стадии, а любые риски для качества снижать до приемлемого уровня. Спецификацию требований пользователя необходимо рассматривать как референтную (эталонную) точку жизненного цикла квалификации.

Квалификация проекта (DQ)

24. Следующим элементом квалификации оборудования, помещений, инженерных или других систем является квалификация проекта, по результатам которой подтверждается и документально оформляется соответствие проекта (дизайна) требованиям Правил. Требования, содержащиеся в спецификации пользователя, необходимо верифицировать в ходе квалификации проекта.

Приемо-сдаточные испытания на заводе-изготовителе (FAT) и (или) приемо-сдаточные испытания у заказчика (SAT)

25. Пригодность оборудования (особенно в случае внедрения новых или комплексных технологий) может оцениваться на площадке поставщика перед его поставкой.

26. До момента установки (монтажа) необходимо подтвердить соответствие оборудования спецификации требований пользователя и (или) функциональной спецификации на площадке поставщика (производителя) (если применимо).

27. Проверка документации и отдельные испытания могут быть проведены в ходе приемо-сдаточных испытаний на предприятии-производителе или на других стадиях производства оборудования без необходимости их повторного проведения на площадке заказчика в процессе квалификации монтажа и квалификации функционирования, если это обосновано заказчиком и может быть применено на практике, при условии подтверждения заказчиком в ходе приемо-сдаточных испытаний отсутствия влияния таких испытаний на функциональность оборудования после его транспортировки и установки.

28. Проведение приемо-сдаточных испытаний на предприятии-производителе может быть дополнено проведением приемо-сдаточных испытаний после получения оборудования и его установки на производственной площадке заказчика.

Квалификация монтажа (IQ)

29. Квалификацию монтажа необходимо проводить для оборудования, помещений, инженерных или других систем.

30. Стадия квалификации монтажа может включать в себя следующие этапы (но не ограничиваться ими):

а) верификация правильности монтажа компонентов, приборов, оборудования, обвязки и вспомогательных систем по отношению к инженерным чертежам и спецификациям;

б) верификация правильности монтажа по отношению к критериям, предварительно установленным заказчиком;

в) сбор и проверка комплектности операционных и рабочих инструкций поставщиков и требований по обслуживанию;

г) калибровка инструментов;

д) верификация материалов конструкции.

Квалификация функционирования (OQ)

31. Стадия квалификации функционирования проводится после стадии квалификации монтажа, однако в зависимости от степени сложности оборудования эта стадия может проводиться в комбинации с квалификацией монтажа (IOQ).

32. Стадия квалификации функционирования может включать в себя следующие этапы (но не ограничиваться ими):

испытания, проводимые на основе знаний о процессе производства, системах и оборудовании, для обеспечения функционирования системы согласно проекту;

испытания, направленные на подтверждение верхних и нижних рабочих пределов и (или) условий «наихудшего случая».

33. Успешное завершение стадии квалификации функционирования позволяет принять:

а) окончательную редакцию стандартных операционных процедур;

б) требования к процедурам очистки;

в) требования к обучению операторов;

г) требования к техническому обслуживанию оборудования.

Квалификация эксплуатации (PQ)

34. Квалификация эксплуатации следует за успешным завершением квалификации монтажа и квалификации функционирования. В некоторых случаях возможно проведение квалификации эксплуатации одновременно с квалификацией функционирования или валидацией процесса производства.

35. Стадия квалификации эксплуатации может включать в себя в том числе испытания с использованием производственных материалов, прошедших квалификацию заменителей (эквивалентных материалов) или модельной продукции с доказанными эквивалентными характеристиками в обычных условиях производства и при размере серии продукции, соответствующем сценарию «наихудшего случая». Частота отбора проб, установленная для подтверждения контроля процесса производства, должна быть обоснована заказчиком на основе соответствующего статистического анализа рисков.

Испытания должны охватывать рабочий диапазон процесса производства, за исключением случаев, когда доступно документальное подтверждение рабочего диапазона со стадии разработки.

6. Повторная квалификация

36. Заказчику (фармацевтическому производителю) необходимо с установленной им периодичностью проводить оценку оборудования, помещений, инженерных и других систем с отражением результатов такой оценки в мастер-файле производственной площадки для подтверждения того, что они остаются в контролируемом заказчиком (фармацевтическим производителем) состоянии.

37. Если повторная квалификация необходима и проводится с установленной периодичностью, необходимо обосновать такую периодичность и определить критерии оценки. Кроме того, необходимо оценивать возможность незначительных изменений с течением времени.

7. Валидация процесса производства

Общая информация

38. Требования и принципы, описанные в настоящем разделе, применяются к производству всех лекарственных форм лекарственных препаратов и распространяются на первоначальную валидацию новых процессов производства, последующую валидацию модифицированных процессов, трансферы между производственными площадками и продолжающуюся верификацию процессов. При этом подразумевается, что выполнен полноценный процесс разработки продукции, позволяющий провести успешную валидацию процесса производства.

39. Требования и принципы, изложенные в настоящем разделе, необходимо применять наряду с положениями Руководства по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. N 19).

40. Руководство, указанное в пункте 39 настоящих Требований, предназначено только для описания сведений, которые необходимо подавать в регуляторные органы. Требования к валидации процесса производства, установленные Правилами, распространяются на весь жизненный цикл процесса производства.

41. Подход к валидации процесса производства, описанный в настоящем разделе, необходимо применять для того, чтобы обеспечить взаимосвязь между разработкой процесса производства продукции и реально выпускаемыми в обращение промышленными сериями продукции. Такой подход к валидации промышленного производственного процесса позволяет обеспечить контроль процессов производства лекарственного средства во время серийного (рутинного) промышленного производства.

42. Производственные процессы могут разрабатываться с использованием традиционного подхода или подхода непрерывной верификации. Однако вне зависимости от используемого подхода необходимо подтвердить устойчивость процесса производства и обеспечить постоянное качество продукции до того, как готовая продукция будет выпущена в обращение на рынке Союза. Для процессов производства, разработанных с использованием традиционного подхода, необходимо проводить перспективную валидацию, по возможности перед сертификацией продукции (выпуском продукции в обращение на рынке Союза). Ретроспективная валидация не считается приемлемым подходом.

43. При валидации процесса производства новых видов продукции необходимо включать в процесс валидации все предполагаемые к реализации дозировки и производственные площадки. Применение подхода выбора крайних вариантов (брекетинга) может быть обосновано для новых видов продукции на основе специальных знаний о процессе производства, если такие знания были получены в ходе фармацевтической разработки лекарственного препарата и его производства, в совокупности с приемлемой программой продолжающейся верификации.

44. Для валидации процесса производства продукции, переданной с одной производственной площадки на другую или внутри одной площадки, количество валидационных серий продукции может быть сокращено путем применения подхода выбора крайних вариантов (брекетинга). Сведения о продукции, включающие данные о предыдущей валидации, должны быть доступны. К разным дозировкам, размерам серий продукции и размерам (типам) упаковки может также применяться подход выбора крайних вариантов (брекетинг), если производитель предоставляет письменное обоснование возможности такого подхода в мастер-файле производственной площадки и регистрационном досье лекарственного препарата.

Такой подход может быть применен для диапазона дозировок лекарственного средства в случае, если дозировки идентичны или весьма близки друг другу по составу (например, для линейки таблеток с различной массой, определяемой усилием прессования, полученных с использованием схожего исходного гранулята, или линейки капсул, полученных методом наполнения оболочек капсул разного размера различным объемом одного состава). Подход выбора крайних вариантов (брекетинг) также может быть применен для различных размеров упаковки или различных объемов наполнения одного и того же контейнера.

45. В случае если на производственную площадку осуществляется перенос производства уже производимой ранее продукции («наследуемой продукции»), процессы производства и контроля должны проводиться в соответствии со сведениями из регистрационного досье такого лекарственного препарата и действующими требованиями к регистрации данной группы лекарственных препаратов. При таком переносе производства в случае необходимости вносятся изменения в регистрационное досье лекарственного препарата.

46. При валидации процесса производства производителю необходимо контролировать возможность последовательного соблюдения в процессе производства промышленных серий продукции всех показателей качества и параметров процесса производства, которые определены им как важные для поддержания валидированного состояния и обеспечения приемлемого качества продукции. Обоснование того, какие параметры процесса производства и показатели качества были определены как критические или некритические, необходимо четко документировать с учетом результатов мероприятий по оценке рисков для качества.

47. Валидиционные серии должны иметь тот же размер, что и планируемые серии продукции для коммерческого использования. Использование других размеров валидационной серии продукции необходимо обосновать в документах по валидации исходя из критических факторов, влияющих на процесс валидации, или определить с указанием ссылок на соответствующие разделы Правил.

48. Помещения, системы, инженерные системы и оборудование, использованные для валидации процесса производства, должны быть квалифицированы. Методики испытаний должны пройти валидацию в соответствии с их предполагаемым использованием.

49. В отношении всех видов продукции независимо от используемого подхода для каждой производственной площадки должны быть доступны знания о процессе производства, полученные в результате исследований на этапе разработки или из других источников (при отсутствии иного обоснования), которые должны служить основанием для валидационных мероприятий.

50. При этом к производству валидационных серий продукции может привлекаться производственный персонал (для понимания этим персоналом особенностей производства продукции) и персонал службы разработки или трансфера. Валидационные серии продукции должны производиться обученным персоналом согласно требованиям Правил с использованием утвержденной производителем документации.

51. Квалификация поставщиков критических исходных и упаковочных материалов проводится до начала производства валидационных серий продукции. В противном случае необходимо документально оформленное обоснование их пригодности, основанное на применении принципов управления рисками для качества.

52. Для обоснования выбранного пространства проектных параметров (если такое пространство используется), а также для разработки математических моделей, предназначенных для подтверждения стратегии контроля процесса производства, необходимо наличие специальных знаний, лежащих в основе процесса производства.

53. В случае если после валидации предполагается выпуск валидационной серии продукции в обращение на рынке Союза, об этом должно быть известно до начала валидации. Условия, в которых производятся такие серии, должны полностью соответствовать требованиям Правил, валидационным критериям приемлемости, критериям непрерывной верификации процесса производства (в случае их применения), а также сведениям, указанным в регистрационном досье или разрешении на проведение клинических исследований.

54. При валидации процесса производства лекарственных препаратов для клинических исследований необходимо руководствоваться приложением N 13 к Правилам.

Сопутствующая валидация

55. В исключительных случаях при положительном соотношении «польза — риск» для пациента допускаются плановое производство промышленных серий лекарственного препарата до завершения валидационной программы и проведение сопутствующей валидации. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано исходя из положений пункта 56 настоящих Требований, включено в валидационный мастер-план и утверждено уполномоченным персоналом.

56. При принятии решения о проведении сопутствующей валидации должны быть получены доказательства однородности рассматриваемой валидационной серии продукции и ее соответствия определенным критериям приемлемости. Результаты и выводы должны быть документально оформлены и доступны для уполномоченного лица, удостоверяющего соответствие такой серии требованиям, установленным приложением N 16 к Правилам, до сертификации серии.

Традиционный подход к валидации

57. При традиционном подходе определенное число серий готовой продукции производится в рутинных условиях для подтверждения воспроизводимости процесса производства.

58. Выбор количества производимых серий продукции и количества отбираемых проб должен основываться на принципах управления рисками для качества и позволять установить рабочий диапазон вариаций и тенденций к изменению. Производителю следует представить полученные данные по рабочему диапазону вариаций и тенденций к изменению для его оценки. Требуется установить количество серий продукции, необходимых для подтверждения того, что в процессе производства может быть обеспечено стабильное получение качественной продукции, и представить обоснование выбора данного количества серий в регистрационном досье и мастер-файле производственной площадки.

59. Приемлемым для валидации процесса производства считается производство как минимум 3 последовательных серий продукции при рутинных условиях, если это не вступает в противоречие с положениями пункта 58 настоящих Требований. Может быть обосновано иное количество серий продукции, принимая во внимание использование стандартных методов производства и наличие уже применяемых на предприятии аналогичных процессов производства или аналогичной продукции. Дополнительно к первоначальной валидации с использованием 3 серий продукции могут потребоваться данные, полученные при производстве последующих серий и являющиеся частью продолжающейся верификации процесса.

60. Должен быть подготовлен протокол валидации процесса производства, определяющий критические параметры процесса (CPP), критические показатели качества (CQA) и связанные с ними критерии приемлемости, которые должны основываться на данных, полученных в процессе разработки лекарственного препарата, или сведениях о процессе его производства, которые были ранее задокументированы.

61. Протоколы валидации процесса производства должны включать в себя следующую информацию (но не ограничиваться ей):

а) краткое описание процесса производства и ссылка на записи, касающиеся производства и упаковки серии продукции;

б) функции и обязанности персонала;

в) краткий обзор критических показателей качества, требующих исследования;

г) краткий обзор критических параметров процесса производства и связанных с ними пределов;

д) краткий обзор других (некритических) показателей и параметров, которые будут исследоваться или мониторироваться в процессе проведения валидации, и указание причин их включения;

е) перечень используемого оборудования и систем оборудования (включая измерительное, записывающее оборудование) вместе с данными о его калибровке;

ж) перечень используемых аналитических методик и сведения об их валидации (если применимо);

з) сведения о предлагаемых мероприятиях внутрипроизводственного контроля с критериями приемлемости, а также обоснование причин выбора каждого такого мероприятия;

и) сведения о проводимом дополнительном тестировании (с критериями приемлемости);

к) план отбора проб и его обоснование;

л) используемые методы регистрации параметров процесса производства и оценки его результатов;

м) процесс выпуска серии продукции в обращение на рынке Союза и выдачи сертификата на серию продукции уполномоченным лицом производителя.

Непрерывная верификация процесса производства

62. Для продукции, разработанной с помощью подхода «качество через дизайн» (в случае, если во время разработки на основе научных данных было установлено, что рутинный процесс производства обеспечивает высокую степень уверенности в качестве продукции), в качестве альтернативы традиционному подходу валидации процесса производства используется непрерывная верификация процесса.

63. Необходимо определить метод непрерывной верификации процесса. Также должна быть определена и научно обоснована стратегия контроля для требуемых показателей поступающих материалов, критических показателей качества и критических параметров процесса производства для подтверждения реализации продукции, включая оценку стратегии контроля уполномоченными органами (организациями). В качестве инструментов могут использоваться процессно-аналитичеекая технология (PAT) и многомерный статистический контроль процесса производства. Производителю необходимо определить и в письменной форме обосновать выбор количества серий продукции, необходимых для подтверждения высокой степени уверенности в том, что процесс производства позволяет стабильно обеспечивать получение качественной продукции.

64. Принципы, описанные в пунктах 38 — 54 настоящих Требований, применяются при проведении непрерывной верификации процесса производства.

Гибридный подход

65. Гибридный подход, предусматривающий применение традиционного подхода в комбинации с непрерывной верификацией процесса производства, может быть использован при наличии значительного объема знаний о продукции, знаний и понимания процесса производства этой продукции, основанных на предшествующем опыте производства и данных о произведенных ранее сериях продукции.

66. Гибридный подход может также использоваться для любых действий по валидации после изменений или во время продолжающейся верификации процесса производства, даже если изначально был применен традиционный подход.

Продолжающаяся верификация процесса производства в ходе жизненного цикла

67. Положения пунктов 67 — 71 настоящих Требований применимы ко всем 3 подходам к валидации процесса производства (традиционному подходу, непрерывной верификации и гибридному подходу).

68. Производителям необходимо осуществлять мониторинг качества продукции и оценивать релевантные тенденции процесса производства в целях обеспечения гарантии поддержания контролируемого состояния продукции на протяжении ее жизненного цикла.

69. Объем и периодичность продолжающейся верификации процесса производства подлежат регулярной оценке производителем лекарственного препарата, так как в любой момент жизненного цикла продукции может потребоваться их изменение, исходя из изменения понимания процесса производства, а также пригодности процесса производства при его продолжающейся верификации.

70. Необходимо осуществлять продолжающуюся верификацию процесса производства в соответствии с утвержденным протоколом или эквивалентным документом, а также разработать форму отчета для документирования полученных результатов. При необходимости должны быть использованы статистические инструменты для подтверждения выводов, касающихся вариабельности и возможностей указанного процесса производства, а также для обеспечения гарантии сохранения контролируемого состояния.

71. Продолжающуюся верификацию процесса производства необходимо использовать на протяжении всего жизненного цикла продукции для поддержания ее валидированного статуса, который должен быть указан в обзоре по качеству. Кроме того, необходимо рассматривать вопросы о внедрении в дальнейшем дополнительных изменений в процесс продолжающейся верификации, а также об оценке необходимости осуществления дополнительных действий (например, расширенного отбора проб).

8. Верификация процесса транспортировки

72. Готовая лекарственная продукция, лекарственные препараты для клинических исследований, нерасфасованная продукция и образцы лекарственных препаратов должны транспортироваться от производственных площадок согласно условиям транспортировки, указанным в регистрационном досье лекарственного препарата и спецификации, согласно утвержденной маркировке или иным условиям транспортировки, параметры которых обоснованы производителем.

73. Верификация транспортировки может быть проблематичной из-за большого количества различных факторов, тем не менее маршруты транспортировки должны быть четко описаны. Сезонные изменения и другие изменяющиеся факторы должны быть также рассмотрены в ходе верификации транспортировки.

74. Для рассмотрения влияния на процесс транспортировки изменяющихся факторов, отличных от тех, которые контролируются или подвергаются мониторингу (например, задержки при транспортировке, сбоев в устройствах регистрации данных, долива жидкого азота, чувствительности продукции и других соответствующих факторов), необходимо проводить оценку рисков для качества.

75. Поскольку в ходе транспортировки возможны изменения условий внешней среды, необходимо осуществлять непрерывный мониторинг и регистрацию любых критических условий внешней среды, воздействию которых может подвергаться продукция, если только производителем не обоснован отказ от такого мониторинга.

9. Валидация процесса упаковки

76. Изменение технологических параметров оборудования, в особенности параметров оборудования, используемого в процессе первичной упаковки, может оказать существенное влияние на целостность и надлежащее функционирование упаковки (например, блистеры, саше и стерильные компоненты), поэтому оборудование, используемое в рамках процессов первичной и вторичной упаковки готовой и нерасфасованной продукции, должно быть квалифицировано.

77. Квалификация оборудования, задействованного в процессе первичной упаковки, должна быть проведена при минимальных и максимальных значениях, установленных для критических параметров процесса, таких как температура, скорость работы оборудования, усилие склейки (запайки), или для любых других факторов, влияющих на процесс первичной упаковки.

10. Квалификация инженерных систем

78. Качество пара, воды, воздуха, других газов и т.п. должно быть подтверждено производителем лекарственных препаратов путем выполнения соответствующих исследований после монтажа с учетом требований к квалификации, указанных в разделе 3 настоящих Требований.

79. Длительность и объем квалификации должны отражать любые сезонные изменения (в случае, если такие изменения оказывают влияние на объект квалификации), а также учитывать предполагаемое назначение инженерной системы.

80. Для предотвращения возникновения неполадок оборудования в случае потенциального прямого контакта с продукцией (например, системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха) или косвенного контакта с продукцией (например, теплообменников) необходимо проводить оценку рисков для качества.

11. Валидация аналитических методик

81. Все аналитические методики, используемые для квалификации, валидации или валидации очистки, должны быть валидированы в отношении пределов обнаружения и количественного определения (при необходимости) согласно указаниям главы 6 части I Правил.

82. При проведении микробиологических испытаний продукции методика тестирования должна быть валидирована для подтверждения отсутствия антимикробного действия продукции.

83. Если проводится микробиологический контроль поверхностей чистых помещений, методика указанного контроля подлежит валидации для подтверждения отсутствия антимикробного действия со стороны моющих и дезинфицирующих средств.

12. Валидация очистки

84. Валидация очистки должна проводиться с целью подтверждения эффективности процедуры очистки для всего оборудования, контактирующего с продукцией. При наличии соответствующего научного обоснования допускается использование моделирующих веществ. При использовании однотипного оборудования существует возможность выбора специфичных единиц оборудования для проведения валидации очистки при наличии соответствующего обоснования.

85. Визуальная проверка чистоты является важным критерием приемлемости при валидации очистки, тем не менее этот критерий не должен применяться в качестве единственного. Приемлемыми считаются подходы, не использующие повторную очистку и повторное тестирование до момента достижения соответствия критериям приемлемости.

86. В связи с тем, что выполнение программы валидации очистки требует определенного времени, для некоторых видов продукции, например препаратов для клинических испытаний, может потребоваться валидация с верификацией очистки после каждой серии продукции. В результате верификации производственного процесса должен быть получен объем данных, позволяющий подтвердить чистоту оборудования и возможность его дальнейшего использования.

87. При валидации необходимо учитывать уровень автоматизации процесса очистки. При использовании автоматического процесса очистки должен быть валидирован рабочий диапазон параметров инженерных систем и оборудования для очистки.

88. Для всех процессов очистки необходимо проводить оценку в целях выявления изменяющихся факторов, которые могут влиять на проведение и эффективность очистки (персонал, уровень детализации в процедурах (например, кратность ополаскиваний) и т.п.). После выявления таких факторов для валидации очистки необходимо использовать условия «наихудшего случая».

89. Предельные значения переноса остатков продукции должны основываться на токсикологической оценке продукции, проведение которой предусмотрено Руководством по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 г. N 1. Обоснование выбранных предельных значений должно документально оформляться в рамках оценки рисков с указанием ссылок на используемые источники данных. Должны быть установлены пределы для подтверждения удаления любых используемых детергентов. Критерии приемлемости должны также учитывать возможный кумулятивный эффект при использовании нескольких единиц оборудования в технологической схеме процесса.

90. Терапевтические макромолекулы и пептиды подвержены деградации и денатурации под воздействием экстремальных значений pH и (или) нагревания и способны терять фармакологическую активность. Поэтому токсикологическая оценка может быть неприменима при указанных обстоятельствах.

91. Если невозможно произвести специфическое тестирование остатков продукции, допускается проведение контроля других показательных параметров, например содержания общего органического углерода или электропроводности.

92. При разработке протоколов валидации очистки необходимо учитывать риски микробиологического загрязнения и загрязнения эндотоксинами.

93. Влияние времени хранения оборудования после завершения производства перед очисткой и времени между очисткой и использованием оборудования должно приниматься во внимание для определения времени хранения оборудования в загрязненном и очищенном состояниях.

94. Если осуществляется производство по принципу кампаний, необходимо оценивать возможности очистки в конце кампании. При этом максимальная длительность кампании (в единицах времени и (или) количестве серий продукции) должна учитываться при проведении валидации очистки.

95. Если для валидации очистки применяется подход с использованием продукции в условиях «наихудшего случая», необходимо дать научное обоснование выбора вида продукции, используемого в условиях «наихудшего случая», а также проводить оценку влияния новой продукции на выбор условий «наихудшего случая». При осуществлении указанного выбора могут приниматься во внимание такие критерии, как растворимость, легкость очистки, токсичность и активность.

96. Протоколы валидации очистки должны описывать точки отбора проб или содержать ссылки на них, обосновывать причины выбора данных точек, а также определять критерии приемлемости для каждой выбранной точки.

97. Пробы необходимо отбирать методом взятия смывов с поверхностей и (или) проб жидкости после ополаскивания либо другими методами в зависимости от типа оборудования. Материалы и методы отбора проб не должны оказывать влияния на получаемые результаты. Необходимо продемонстрировать возможность извлечения веществ со всех материалов оборудования, контактирующего с продукцией, при использовании всех предусмотренных методов отбора проб.

98. Чтобы доказать, что метод очистки валидирован, процедура очистки должна быть выполнена соответствующее количество раз, определенное на основе оценки рисков, и соответствовать критериям приемлемости, установленным производителем для очистки.

99. Если процесс очистки неэффективен или не подходит для какого-либо оборудования, необходимо использовать специально выделенное для производства лекарственного препарата оборудование или применять соответствующие меры для каждого вида продукции согласно указаниям глав 3 и 5 части I Правил.

100. В случае использования ручной очистки оборудования необходимо подтверждать эффективность такой очистки с периодичностью, установленной на основе полученных экспериментальных данных.

13. Контроль изменений процесса производства

101. Процесс работы с изменениями процесса производства является важным компонентом процесса управления знаниями и должен осуществляться в рамках фармацевтической системы качества.

102. Должны быть документированы процедуры, описывающие характер действий, совершаемых в случае предложения планового изменения исходных материалов, компонентов продукции, оборудования, помещений, перечня выпускаемой продукции, процесса производства или методики тестирования, размера серии продукции, пространства проектных параметров или иного изменения в течение жизненного цикла продукции, которое может оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса производства.

103. При использовании концепции пространства проектных параметров производителю необходимо:

оценивать изменения пространства проектных параметров путем сравнения с данными регистрационного досье;

оценивать необходимость принятия соответствующих регуляторных действий.

104. Для оценки запланированных изменений, в частности для определения потенциального влияния на качество продукции, фармацевтические системы качества, документацию, валидацию, регуляторный статус, калибровку, обслуживание, а также на любые другие системы, с целью предотвращения непредвиденных последствий и планирования необходимых действий по валидации, верификации или повторной квалификации процесса производства должен использоваться процесс управления рисками для качества.

105. Изменения должны быть согласованы и утверждены ответственными лицами или выполняющим соответствующие функции персоналом согласно фармацевтической системе качества.

106. Необходимо проводить оценку подтверждающей информации и документов в целях выявления влияния изменения до его введения в действие.

107. После внедрения изменения должна проводиться экспериментальная оценка его результативности для подтверждения успешного внедрения изменения (если применимо).

14. Определения

108. Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее:

«валидация очистки» — документально оформленное доказательство того, что утвержденная процедура очистки будет с воспроизводимым результатом обеспечивать такую очистку оборудования, при которой количество остатков предыдущей продукции, произведенной на оборудовании, или моющего средства, используемого при очистке оборудования, будет ниже научно обоснованного максимально допустимого уровня переноса;

«верификация очистки» — сбор доказательств, полученных путем химического тестирования после производства каждой серии продукции или проведения кампании и подтверждающих, что количество остатков предыдущей продукции или моющих средств, оставшихся после проведения очистки, ниже научно обоснованного максимально допустимого уровня переноса;

«выбор крайних вариантов (брекетинг)» — подход для валидации, основанный на научных знаниях и знаниях о рисках для качества, результатах валидационных исследований при крайних значениях факторов, определенных и обоснованных заранее (например, дозировки лекарственного препарата, размера серии и (или) размера упаковки), таким образом, что валидация всех промежуточных значений факторов подтверждается валидацией только их крайних значений;

«качество через дизайн» — системный подход, предусматривающий определение целей перед началом разработки продукции, точную оценку продукции и процесса ее производства, а также контроль процесса производства на основе научных данных и принципов управления рисками для качества;

«контроль изменений» — формализованная система, посредством которой соответствующие эксперты проводят проверку предлагаемых или фактических изменений, которые могут повлиять на валидационный статус помещений, систем, оборудования или процессов таким образом, чтобы определить необходимость выполнения действий для обеспечения и документального оформления поддержания системы в валидированном состоянии;

«критический параметр процесса (CPP)» — параметр процесса производства, вариабельность которого оказывает влияние на критические показатели качества и который необходимо мониторировать и контролировать для обеспечения требуемого качества продукции;

«критический показатель качества (CQA)» — физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство либо характеристика, установленные в заданном пределе, диапазоне или заданном распределении значения для обеспечения требуемого качества продукции;

«модельная продукция» — материалы, которые близки к валидируемой продукции по физическим и (при необходимости) химическим характеристикам (вязкости, размеру частиц, pH и т.д.);

«наихудший случай» — условие или набор условий, которые включают в себя верхние и нижние предельные значения параметров процесса производства, и связанных с ними факторов (в рамках стандартных операционных процедур), которые с наибольшей вероятностью могут привести к несоответствию продукции или сбою в процессе по сравнению с идеальными условиями. Такие условия необязательно приводят к несоответствию продукции или сбою в процессе;

«непрерывная верификация процесса» — альтернативный подход к валидации процесса производства, при котором протекание процесса производства непрерывно оценивается и мониторируется;

«перспективная валидация» — валидация, проводимая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации;

«продолжающаяся верификация процесса производства (последующая верификация процесса производства)» — документально оформленное доказательство того, что процесс производства остается под контролем при производстве промышленных серий продукции;

«сопутствующая валидация» — валидация, проводимая в исключительных случаях при обосновании пользы от такой продукции для пациента, при которой валидационный протокол исполняется одновременно с выпуском в обращение на рынке Союза валидационной серии продукции;

«спецификация требований пользователя (URS)» — совокупность требований владельца, пользователя, а также технических требований, необходимых и достаточных для создания приемлемого проекта в соответствии с предусмотренным назначением системы;

«традиционный подход» — подход к разработке продукции, при котором для обеспечения воспроизводимости качества выпускаемой продукции используются заданные значения и рабочие диапазоны параметров.

Иные понятия, используемые в настоящих Требованиях, применяются в значениях, определенных Правилами.».

Данная статья подготовлена при участии Евразийского отделения ISPE

В рамках развития образовательного направления ISPE ЕАЭС и углубления сотрудничества с «Евразийской Академией надлежащих практик» при участии экспертов PQE Group в феврале 2022 года состоялся вебинар для фармпроизводителей ЕАЭС «Валидация технологического процесса – подход на основании жизненного цикла продукта. Концепция Quality by Design – качество через дизайн». В вебинаре приняли участие: Владимир Орлов, директор Евразийского отделения ISPE, Юрий Сандлер, генеральный директор PQE CIS, Александр Белинский, Главный консультант PQE CIS. В программе были освещены такие вопросы, как:

• Концепция Quality by Design – качество посредством проектирования. Обзор руководств ISPE и практические аспекты их применения, включая руководство о жизненном цикле валидации процесса (ISPE Good Practice Guide: Practical Implementation of the Lifecycle Approach to Process Validation), которое было представлено на Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС в ноябре 2021 г.
• Что необходимо выполнить в ходе фармацевтической разработки. Необходимо установить критические показатели качества (CQA) и определяемые ими критические параметры процесса (СPP), критические характеристики материалов (CMA). Рекомендуется (как удобная опция) определять пространство проектных параметров (Design Space).
• Что делать производителю с уже производимой лекарственной продукцией для рынка ЕАЭС? Ведь даже при наличии валидации процесса по традиционному подходу для них обязательной становится продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла.
• Современные подходы к валидации технологических процессов. В данной статье приводится краткое содержание вебинара, которое раскрывает читателям подход и мнение экспертов ISPE и PQE по данной тематике.

Quality by Design – есть у валидации начало, нет у валидации конца.
Слоган выше, характеризующий валидацию, зачастую на различных конференциях произносят по-философски с некоторым налётом грусти. До недавнего времени – без «диковинного» словосочетания «Quality by Design» – «качество через дизайн». Но в связи с вступлением силу обновленного Приложения 15 GMP ЕАЭС (в форме Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 14 июля 2021 г. № 65 «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза») к этим тяжким раздумьям добавилось и новое понятие, хотя новизной является только его официально закрепленная возможность применения. Вместе с тем, если пойти немного вглубь, то в рамках ЕАЭС концепция «качество через дизайн» впервые прозвучала в тексте Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения». Не говоря уже о том, что и Решение № 65 (соответствующее в целом приложению 1 5 GMP EU) и Рекомендация № 19 (соответствующее в целом Руководству ЕМА по валидации процесса) всего лишь актуализируют достаточно давно прорабатываемый концепт, сменяющий подход «Quality by Testing», как неприемлемый в виду запредельной контрпродуктивности. Делая акцент на тестирование готовой продукции, мы пытались компенсировать отсутствие знаний о продукте и процессе, что приводило к значительному риску производства некачественного продукта и убыткам для компании.
Что же скрывается за словосочетанием «качество через дизайн» (Quality by Design), которое теперь предложено к рассмотрению? Оттолкнемся от определения, данного по текстам Решения 65 и Рекомендации № 19 – это системный подход, предусматривающий определение целей перед началом разработки продукции, точную оценку продукции и процесса ее производства, а также контроль процесса производства на основе научных данных и принципов управления рисками для качества.
Звучит это всё как «пугающее наукообразие». Мало того, что валидация процесса на современном этапе перестает быть разовым событием – уже исключен вариант произвести «коекак» три валидационные серии и «забыть» о валидации на какое-то время – так вдобавок ещё и предлагается осуществлять контроль процесса производства на основе научных подходов. Таким образом, наукоемкость и ресурсоемкость процесса очевидно возрастают. При этом не следует забывать, что если подход «качество через дизайн» является в настоящее время допустимой альтернативой, то продолжающаяся верификация процесса в ходе жизненного цикла становится безальтернативным обязательством.
Казалось бы, эти нововведения могут восприниматься как очередной «регуляторный прессинг», «гиря на ногах бизнеса». Однако при более детальном рассмотрении выясняется, что как раз реализация концепта «качество через дизайн» способна сократить затраты по выведению на рынок новых лекарственных препаратов вплоть до 25%. За счет чего может быть достигнут такой эффект? По сравнению с традиционным подходом (когда этап фарм– разработки выполнялся без должного статистического обоснования, во многом эмпирическим путем, «по наитию»), больший фокус внимания уделяется именно этапу фармацевтической разработки – именно там формируется целевой профиль продукта, а также связанные с ним CQA (критические показатели качества), CPP (критические параметры процесса), как возможная опция – пространство проектных параметров (Design Space) и стратегия контроля. Считается, что реализация такого концепта не принесёт какой-то значимой экономии на этапе фармразработки, однако обеспечит статистически обоснованные знания о продукте и процессе, что заметно упростит масштабирование, трансфер и производство последующих коммерческих серий, поскольку процесс будет заведомо в состоянии статистического контроля (см. рис. 1).

Далее следует краткое описание главных этапов процесса при разработке лекарственных средств согласно ICH Q8 и руководствам PQLI от ISPE от ранней разработки до производства коммерческих серий.
Этапы расположены в логическом и хронологическом порядке:

• Определение целевого профиля качества препарата (Quality Target Product Profile, QTPP) – Задача данного этапа обеспечить понимание того, что будет гарантировать качество, безопасность и эффективность конкретного продукта для пациента.
  QTPP описывает критерии проекта для продукта, формирует основу для разработки CQA, CPP и стратегии контроля.
  Аспекты целевого профиля качества продукта могут включать, но не ограничиваются следующим:
  Предполагаемое применение в клинической практике, способ введения, лекарственная форма, системы доставки;

• Дозировка (–и);
• Система упаковки/укупорки;
• Высвобождение или доставка лекарственного вещества и свойства, влияющие на фармакокинетические характеристики (например, растворение, всасывание и т. д.), которые соответствуют разрабатываемой лекарственной форме препарата;
• Критерии качества лекарственного препарата (например, стерильность, чистота, стабильность и высвобождение лекарственного вещества), которые соответствуют предполагаемому продукту для реализации на рынке.

• Определение критических показателей качества (CQA) можно рассматривать как количественное представление QTPP. В руководстве Q8 (R2) определение CQA гласит: «Физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристика, которые должны соответствовать установленным нормам, диапазону или распределению для обеспечения желаемого качества продукта».

Описание их выведения по результатам работ по разработке приведено в руководстве Q8 (R2).
CQA обычно связаны со следующим:

• Фармацевтическая субстанция
• Вспомогательные вещества
• Полупродукты (внутрипроизводственные материалы)
• Лекарственный препарат

Выявление критических показателей носит итеративный характер и требует как можно более раннего обращения внимания в ходе выполнения работ на то, чтобы вывести из QTPP первоначальный перечень потенциальных CQA для продукта и перейти к изучению предложенного перечня критических характеристик качества продукта, устанавливая критерии приемлемости для тех показателей, которые признаны критическими. Соответствующие CQA могут быть выявлены с помощью итеративного процесса управления рисками для качества (QRM, который является неотъемлемой частью ФСК и экспериментов, оценивающих степень, в которой их изменчивость может повлиять на качество лекарственного препарата).

• Критические характеристики материала (CMA) и параметры процесса (CPP) – определяются как «материал или процесс, вариабельность которых влияет на критический показатель качества, поэтому следует проводить их мониторинг или контролировать для обеспечения желаемого качества лекарственного препарата». Критические показатели качества (CQA) лекарственного препарата и их QTPP учитываются при выборе вспомогательных веществ и параметров процесса.
  А именно:

• «Материал» означает сырье, исходные материалы, реактивы, растворители, вспомогательные вещества, промежуточные продукты и т. д., а «Характеристика» означает физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство, или характеристики данного материала, которые можно измерить. Это может быть морфология частиц, концентрация и тип ингредиентов, соотношение ингредиентов, растворимость в воде, pH и т. д. Характеристика материала имеет критическое значение, когда с большой долей вероятности может повлиять на CQA.
• Критические параметры процесса (CPP) – это еще одна категория факторов риска, связанных с производственными переменными.
  Управление рисками качества обычно используется для выявления областей разработки с риском для CQA, однако недостаточно выявить только CPP и CMA. Общая оценка рисков указывает на отдельные операции с риском, а более детальная оценка – выявляет потенциальные факторы, которые могут повлиять на CQA. При этом одной только оценки рисков недостаточно для выявления и контроля CPP. Она может быть основана только на измерении того, как факторы непосредственно влияют на отклик*.

Иными словами, как и для определения критических показателей качества продукта, так и для определения критических параметров процесса необходим научный подход с множеством поставленных экспериментов и статистическим анализом полученных данных.

Разработка стратегии контроля — структурированный подход с участием многопрофильной группы экспертов, связывающих разработку фармацевтической продукции с производственным процессом и инженерно-техническими средствами контроля технологического оборудования. Необходимо тщательно разработать и спланировать мероприятия, чтобы получить продукт, соответствующий установленным показателям качества; поэтому важно получить как можно больше информации о действующих веществах, продукте и производственном процессе, которые подвергаются проверке. Все технологические процессы должны быть разработаны таким образом, чтобы они позволяли стабильно получать продукты, соответствующие критическим показателям качества (CQA), в основном касающимся подлинности, дозировки, качества, чистоты и активности.
По итогу данного процесса компания производитель должна получить эффективную стратегию контроля, отлично понимая, как влияют различные этапы процесса на критические параметры качества продукта, и иметь возможность это доказать. В отличие от подхода «Качество путем контроля» (Quality by Testing), эффективность стратегии заключается и в минимизации контрольных точек в процессе производства, например, если было выявлено, что определенный этап производства не влияет на pH раствора, то нет смысла тратить ресурсы на его контроль после данного этапа.

Масштабирование процесса (Process Scale-Up) – переход от лабораторных / пилотных серий к полномасштабным (коммерческим) сериям. На данном этапе уже должно быть полное понимание процесса и его влияние на качество продукта. В ходе масштабирования проверяются и верифицируются критические параметры процесса. За исключением редких случаев, серии масштабирования являются крайними из немаркетируемых серий. В данных сериях стоит максимально усилить контроль для выявления возможного влияния масштабирования на критические показатели качества продукта (CQAs) и увеличить исследования стабильности препарата для получения максимального количества данных и статистически более обоснованных результатов.

Валидация процесса – данный этап можно по праву назвать самым легким, менее важным и менее трудозатратным в этом списке, ведь доказать, что процесс разработан правильно – легче, чем по факту его разработать. Когда компания использовала при разработке ЛС подход QbD, она досконально изучила свой продукт и процесс его производства. В ходе выполненных экспериментов было получено статистически значимое количество данных по каждому этапу и параметру процесса, а сам процесс имеет высокий индекс воспроизводимости (Process Capability Index).
В данном случае производителю далее следует использовать непрерывную верификацию процесса.
Если первоначальная разработка продукта велась по стандартному подходу, тогда возможно применение гибридного подхода (условно «среднее» между традиционной валидацией и непрерывной верификацией процесса). В данном подходе, основываясь на статистическом анализе данных, которые производитель сумел получить, определяется количество дополнительных серий, которые требуется произвести для увеличения индекса воспроизводимости процесса. Эти дополнительные серии будут считаться «валидационными» и могут стать коммерческими. Количество данных серий напрямую зависит от вариабельности показателей качества продукта и индекса воспроизводимости процесса. Количество валидационных серий продукции на сегодняшний день уже не имеет строгого регулирования в руководящих документах, поэтому общепринятой практикой является определение их числа каждым производителем самостоятельно, применяя риск-ориентированный подход с использованием данных статистического анализа.

Следующие темы заслуживают отдельного внимания:

ПРОСТРАНСТВО ПРОЕКТНЫХ ПАРАМЕТРОВ

В соответствии с ICH Q8 пространство проектных параметров описывает взаимосвязь между «входами» процесса (характеристики сырья и параметры процесса) и критическими показателями качества (CQA).
На практике пространство проектных параметров процесса – это наибольший возможный объем, в пределах которого можно варьировать важные факторы процесса без риска нарушения спецификаций. За пределами этого операционного окна могут возникнуть проблемы с одним или несколькими показателями качества продукта.
Хотя наличие проектного поля не является обязательным, его использование дает ряд несомненных преимуществ:

• Подтверждает высокий уровень понимания процесса
• Демонстрирует и поддерживает гибкость процесса
• Обеспечивает понимание для поддержки предлагаемой стратегии контроля
• Обосновывает меньшее количество испытаний готовой продукции
• Обеспечивает обоснование критериев валидации процесса
• Обеспечивает основу для постоянного совершенствования

Согласно требованиям GMP ЕАЭС, использование данного подхода должно быть зафиксировано в регистрационном досье продукта согласно Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения».
Проектирование экспериментов (Design of Experiments, DoE). Концепция проектирования экспериментов может применяться как на уровне этапа разработки, так и на гораздо более продвинутом этапе в целях улучшения уже существующего процесса. Это означает, что данный инструмент полезен не только на начальных этапах разработки процесса, но также может быть с пользой применен к процессам, уже реализуемым в полноценной GMP-среде.
Концепция DoE полезна в следующем:

• Определение факторов, которые в наибольшей степени влияют на отклик (и)
• Определение тех факторов, которые вместе воздействуют на конкретный отклик – они известны как «взаимодействия»
• Определение оптимальных значений факторов для удовлетворения ряда требуемых откликов.

АНАЛИЗ РИСКОВ

Принципы управления рисками эффективно используются во многих областях фармацевтической отрасли и на разных этапах разработки продуктов, процессов и внедрения в производство и являются ценным компонентом эффективной системы качества.
Деятельность по управлению рисками обычно осуществляется междисциплинарными группами.
Мероприятия управления рисками обычно выполняются на ранних этапах процесса фармацевтической разработки для выявления и ранжирования параметров (например, процесса, оборудования, материалов), которые могут иметь потенциальное влияние на качество продукта. После определения значимых параметров их можно дополнительно изучить для достижения более высокого уровня понимания процесса.

Использование утвержденного подхода к управлению рисками для качества обеспечивает конкретные инструменты для выявления, анализа, оценивания и информирования о рисках на основе знания продукта и развития понимания процесса. Результат управления рисками для качества указывает, где требуется контроль критических параметров и как поддерживать состояние контроля.
При реализации концепта «качество через дизайн» и, соответственно, выработке стратегии контроля ещё на этапе фармразработки, далее речь идёт о верификации этой самой стратегии. В Приложении № 15 GMP ЕАЭС это сформулировано как непрерывная верификация процесса, переходящая в продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла. Опциональное применение проектного поля (Design Space) имеет ещё одну существенную выгоду – варьирование параметров в рамках определенного проектного поля может не рассматриваться как изменение. Это, в конечном итоге, минимизирует затраты ресурсов как при рассмотрении таких вариаций в рамках процедур управления изменений на предприятии, так и с точки зрения внесения потенциальных изменений в регистрационное досье на препарат – а это уже заметное преимущество. Перерегистрация и внесение изменений в регистрационное досье – процесс, как известно, не быстрый.
В целом жизненный цикл продукта условно разбивается на три стадии (см. рис. 2).
Ввиду того, что валидация процесса перестает быть разовым событием, возрастает важность четко определённых CQA, CPP и верно выработанной стратегии контроля, отражающей особенности процесса. Ведь если это не так, то постоянная фиксация межсерийной вариабельности будет во всех смыслах обременением, влекущим за собой производственные и регуляторные риски, перегруженность лабораторий контроля качества дорогостоящим подтверждением вариабельности по непродуманным стратегиям контроля с риском последующих итераций. Поэтому единственный разумный вариант – прекратить «строить дом с крыши» и с самого начала продумать процесс, так сказать, с «фундамента».
Вместе с тем, руководства ISPE, в частности, рассматривают и случаи, когда продукт уже находится в коммерческой реализации – т. н. Legacy Products. В этом случае продукция начинает свой жизненный цикл с этапа 3.2 (см. рис. 2). Это особенно важный аспект в свете того, что новая версия Приложения № 15 в ЕАЭС вступила в силу только с февраля 2022 года, а до этого момента, безусловно, в коммерческой реализации находилось большое количество зарегистрированных лекарственных препаратов, чья первичная валидация уже была проведена до этого. Для таких препаратов необходимо реализовать продолжающуюся верификацию процесса в ходе жизненного цикла, первично отталкиваясь от данных производства, устанавливая CQA, CPP (если этого не было сделано ранее) и в дальнейшем, при необходимости, внося изменения и/или дополнения в планы отбора проб с целью статистического контроля процесса производства.
Из рациональных предложений в этом плане можно выделить то, что такая деятельность станет частью привычных регулярных обзоров качества продукции с акцентом на обеспечение фиксации событий в режиме реального времени (а не ретроспективно), что позволит при необходимости реализовывать своевременные САРА. Разумеется, в ходе ежегодных обзоров качества исчезнет необходимость дублировать эту деятельность, можно будет просто сослаться на уже построенные тренды и их анализ.
В ходе такой продолжающейся верификации процесса будет возрастать знание в отношении самого процесса, а также будут установлены источники возможной вариабельности. При необходимости, могут быть реализованы изменения, возвращающие процесс как на стадию 2 (повторную валидацию при внесении изменений), так и на стадию 1 (повторную фармразработку).
Для новых лекарственных продуктов настоятельно рекомендуется использовать подход «качество через дизайн», который призван значительно снизить вероятность таких «возвратов» на стадию 1 и стадию 2, что, несомненно, является прямой потерей времени и ресурсов. И пусть фармсообщество не вводит в заблуждение тот факт, что этот подход – «всего лишь» альтернатива «традиционному подходу». Метод проб и ошибок – достаточно дорогостоящий. Именно исключение таких непроизводительных затрат времени и ресурсов является ключевым выходом и ключевой выгодой при следовании подходу «качество через дизайн». Ведь вся суть такого подхода – это статистически значимая «заявка на успех» ещё на этапе фармразработки.

Орлов Владимир Александрович, Директор Евразийского отделения ISPE: «Одной из ключевых задач ISPE на глобальном уровне является развитие и продвижение современных технических решений и организационных мер, направленных на совершенствование процессов промышленного производства лекарственных средств. Как известно, валидация в целом (как система) и валидация процессов (как ключевой элемент указанной системы) являются базисами построения и поддержания фармацевтической системы качества, позволяющими с определённым уровнем «уверенности» гарантировать качество производимой лекарственной продукции в ходе её жизненного цикла. Однако, безусловно, необходимо поэтапно совершенствовать и обновлять в т. ч. сами подходы и методологию валидации процессов – и здесь важно также придерживаться принципов международной гармонизации в части нормативно-технических требований к производству лекарственных средств. Следуя указанным принципам, при разработке и организации образовательных мероприятий с участием ISPE ЕАЭС особый фокус внимания уделяется тому, чтобы участникам и слушателям были представлены современные, актуальные и востребованные материалы, подготавливаемые ведущими отечественными и зарубежными экспертами».

Пряничникова Оксана Михайловна, Заместитель директора Евразийского отделения ISPE, Директор по развитию PQE CIS: «PQE много лет сотрудничает с ISPE на глобальном уровне, так как верит в роль ISPE в объединении отраслевых знаний и развитии стандартов качества на основе вклада каждого из членов крупнейшей фармацевтической Ассоциации в мире. PQE активно делится своим опытом и активно участвует в международных форумах и конференциях ISPE. Если говорить о локальном опыте, то в качестве примера, эксперт PQE Group из Италии принял участие в 1й Конференции Евразийского отделения ISPE в 2020 году c докладом о целостности данных, а специалисты Евразийского отделения PQE Group Юрий Сандлер и Александр Белинский, не только принимают участие в образовательных программах Академии надлежащих практик, но также являются членами ISPE и активными участниками рабочей группы Евразийского отделения ISPE».

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Евразийское отделение ISPE – локальное отделение ISPE в Евразийском экономическом союзе, существующее в виде НКО (некоммерческой организации), открытое на базе МАФИ ЕАЭС. Ассоциация создана группой инициативных лиц из фармотрасли, которые объединены идеей продвижения наиболее актуальных и востребованных технологий и идей в области фармацевтического производства, базирующееся на современных аспектах регуляторных требований, технических решений и научных знаний применительно ко всему жизненному циклу лекарственного средства.
PQE Group – международная консалтинговая Группа компаний, офисы представлены в 34 странах мира, Штаб-квартира находится в Италии. Более 20 лет PQE оказывает поддержку мировым производителям лекарственных средств и медицинских изделий в области обеспечения качества.
В странах СНГ PQE работает с 2011 года, за время работы на территории России и ЕАЭС PQE было реализовано более 100 проектов для большинства крупнейших предприятий фарминдустрии. Важным аспектом деятельности PQE является сотрудничество с локальными и международными Ассоциациями и Регуляторами.

Компания PQE CIS оказывает услуги по поддержке проектов, связанных с внедрением подхода Quality-by-Design, включая построение процессов разработки лекарственных средств от начальных стадий до производства коммерческих серий, а также всех сопутствующих процессов, основанных на научных подходах.
Чтобы узнать больше, свяжитесь с представителем PQE CIS в России по электронной почте ru.info@pqegroup.com

ООО «ПИКЬЮИ СИАЙЭС»
127015, г.Москва ул. Новодмитровская д.2, к.2 БЦ Савеловский Сити, башня Davis.
Тел.: +7 (495) 133 — 98 — 36