Тегасерод инструкция по применению цена отзывы аналоги

Выступление профессора Аркадия Александровича Шептулина, который представил новые разработки и возможности лекарственной терапии хронических запоров.

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Теперь я передаю возможность выступить профессору Аркадию Александровичу Шептулину, который продолжит эту линию рассуждений и расскажет о новых возможностях лекарственной терапии хронических запоров.

Аркадий Александрович Шептулин, доктор медицинских наук, профессор:

— Добрый день, дорогие коллеги.

Я начну с актуальности обсуждаемой сегодня проблемы. Обратите внимание на высокую распространенность запоров, которая достигает 20% среди взрослого населения и 30-40% среди лиц старше 60-ти лет. До 3% всех консультаций, которые бывают у детей раннего возраста и пожилых лиц, осуществляются по поводу запоров.

В США это составляет около 6 миллионов консультаций в год. Прямые затраты на лечение и обследование больных с запорами в США достигает 10-ти миллиардов долларов.

Важно, что приводимые в литературе данные о распространенности запоров занижены. По меньшей мере, 2/3 пациентов не обращаются за медицинской помощью и самостоятельно прибегают к приему слабительных препаратов из группы безрецептурных лекарственных средств.

Запоры часто сопровождаются другими клиническими симптомами (вздутие живота, напряжение при акте дефекации, болезнь при дефекации, ложные позывы). В результате этого качество жизни больных с хроническими запорами снижается. Оказывается таким же, как у пациентов с ревматоидным артритом и сахарным диабетом.

Нельзя не сказать о недостаточной эффективности существующих способов лечения. Более 70% больных в европейских странах не удовлетворены результатами лечения. Более 80% пациентов с хроническими запорами хотели бы больше знать о новых препаратах для их лечения.

Для нас, особенно для сотрудников кафедры пропедевтики и внутренних болезней, принципиально, что хронические запоры не являются самостоятельным заболеванием. На начальном этапе их можно разделить на две большие группы. Это больные с первичными (идеопатическим и функциональным запором) и пациенты с вторичными запорами.

Большая и многообразная группа больных с вторичными запорами. Это пациенты с органическими поражениями кишечника, колоректальным раком, стриктурами на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника, с давлением кишечника извне. Эндокринные и метаболические заболевания (сахарный диабет – синдром диабетической кишечной псевдообструкции, гипотиреоз).

Неврологические причины (болезнь Гиршспрунга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз). Это поражения стенки кишечника – миогенные запоры при склеродермии, дерматомиозите. Это аноректальные запоры при анальных трещинах и проктите.

03:21

Если говорит о первичных запорах, то их критерии рассматриваются в свете Римских критериев функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Синонимом первичных запоров является более привычный нам термин «функциональный запор».

О них можно говорить, когда у больных твердая консистенция кала в виде орешков, когда больные испытывают напряжение при акте дефекации, ощущение препятствия в аноректальной области. Когда они прибегают к ручным манипуляциям, облегчающим акт дефекации.

Очень важно, что о запорах говорят, когда частота дефекации становится меньше трех в неделю. При наличии двух из перечисленных признаков можно ставить диагноз функционального запора.

Согласно Римским критериям (III) основополагающим признаком хронических запоров считается изменение консистенции кала в соответствии с Бристольской шкалой. Отмечено, что эта шкала легко понимается пациентом и помогает идентифицировать запоры в тех случаях, когда частота стула остается нормальной.

Если говорить о первичных или функциональных запорах, то к ним можно отнести пациентов с синдромом раздраженного кишечника (это вариант с преобладанием запоров). Это функциональные запоры, как самостоятельная рубрика функциональных расстройств. Это запоры, связанные с диссинергией мышц тазового дна (спазм анальной мускулатуры, нарушение ее релаксации, снижение чувствительности рецепторов стенки прямой кишки к растяжению).

05:00

На этапе постановки диагноза главным является исключение вторичного происхождения запоров. Больным, которые к нам обращаются, в обязательном порядке проводятся лабораторные исследования, анализ кала на скрытую кровь, пальцевые исследования прямой кишки, ректороманоскопия, колоноскопия. По показаниям – обзорная рентгенография органов брюшной полости, ирригоскопия, компьютерная томография с контрастированием кишечника.

Если исключены органические заболевания и обструктивные поражения кишечника, то наиболее вероятным объяснением причин возникновения запоров служат функциональные расстройства.

Для гастроэнтерологов бывает принципиально различить между собой синдром раздраженного кишечника (вариант с преобладанием запоров) или функциональный запор. На самом деле различий между этими понятиями очень мало.

Не случайно я сейчас процитировал Европейские рекомендации по лечению запоров. Очень сложно бывает различить между собой хронический функциональный запор и синдром раздраженного кишечника с преобладанием запоров, поскольку часто имеется перекрест клинических симптомов.

Американский Колледж гастроэнтерологов рекомендует говорить не о функциональных запорах, а о СРК с запорами, когда у больных параллельно с запорами имеется дискомфорт. Спросим любого больного с запорами: «Вы испытываете дискомфорт?» Конечно, пациент ответит: «Еще какой дискомфорт я испытываю».

Различий между функциональными запорами и СРК запорами очень мало. Занимаясь этой проблемой, могу сказать, что принцип лечения и СРК с запорами и функциональных запоров один и тот же. Препараты, которые применяются при их лечении, и ступенчатость их назначения одна и та же.

Рассмотрим лечение хронических запоров с позиции доказательной медицины.

(Демонстрация слайда).

Заглавными буквами алфавита определяется доказательная база. Хорошая – уровень А. Умеренная – уровень В. Слабая доказательная база – уровень С.

Параллельно с уровнем доказательности оценивается качество проведенных исследований. Первым уровнем считается качество исследований, которые были рандомизированными многоцентровыми. Второй уровень – когортные и исследования по принципу «случай-контроль».

Самый низкий третий уровень исследований – это мнения экспертов, ученых, основанные на их личном наблюдении.

07:57

Лечение запоров начинается с диетических рекомендаций. К ним относятся обогащение пищевого рациона пшеничными отрубями. Считается, что эффект будет при назначении их не менее 20 г в сутки.

Опубликовано 12 исследований. Большинство из них 15-летней давности. Это указывает на то, что интерес ученых к пищевым волокнам достаточно низкий, потому что низкая приверженность больных к лечению.

Около 50% пациентов, которым назначаются пшеничные отруби, самостоятельно прекращают их прием из-за усиления метеоризма. Качество исследований эффективности пищевых волокон не очень высокое. Единственное исключение здесь составляет «Псиллиум» («Psyllium»). Это препарат, который содержит пустые клеточные оболочки Plantago ovata.

«Псиллиум» подтвердил эффективность контролируемых исследований. Он рекомендован Американским Колледжем гастроэнтерологов для лечения функциональных запоров и СРК запоров.

Перечень слабительных препаратов. Это следующий этап в лечении запоров. В настоящее время две большие группы слабительных препаратов остались:

• — раздражающего действия (антрахиноны, бисакодил, пикоскльфат натрия);
• — осмотические слабительные (полиэтиленгликоль или макроголь и лактулоза).

Характеризуя слабительные препараты, нужно отметить, что большинство исследований по их эффективности основано на небольшом числе наблюдений. Отсутствуют исследования сравнительной эффективности отдельных групп слабительных препаратов между собой. Так называемые исследования «head-to-head».

Отсутствуют исследования по влиянию слабительных на качество жизни. Тем не менее, чаще всего рекомендуется начинать лечение с осмотических слабительных. Они действительно увеличивают у больных частоту стула с двух до пяти в неделю.

Эффективность осмотических исследований доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, включая длительные применения до 12-ти месяцев и применение в педиатрической практике.

10:28

При оценке эффективности я воспользовался двумя источниками. Это Американский Колледж гастроэнтерологов, который проводил оценку эффективности с позиции доказательной медицины. Второй – Американский Колледж хирургов-колопроктологов. Высоко оценена доказательность эффективности полиэтиленгликоля и лактулозы.

Что касается раздражающих слабительных (антрахинона, бисакодила, пикоскльфата натрия), то доказательность их эффективности ниже. Она подтверждена лишь единичными плацебо-контролируемыми исследованиями. Общая оценка их эффективности – это уровень В и С.

Значительная часть больных с хроническими запорами не удовлетворены результатами применения слабительных. Четверть пациентов отмечают отсутствие предсказуемости их действия. На одной и той же дозе препарата сегодня можно получить отсутствие эффекта, а завтра будет диарея.

Действительно диарея со схваткообразными болями и метеоризмом – очень частый побочный эффект слабительных препаратов.

Возможны электролитные нарушения (гипокалиемия), в результате которых снижается перистальтическая активность кишечника и возникает замкнутый круг. Мы назначаем слабительные препараты, возникает гипокалиемия. Она еще усугубляет наличие запоров.

На фоне приема слабительных возможны дегенеративные изменения клеток Мейсснеровского и Ауэрбаховского сплетений. Это бывает на фоне терапии антрахинонами, которые тоже потом усугубляют нарушение моторики. Стимулирующие слабительные не рекомендуется применять более двух недель.

Антрахиноны вызывают прокрашивание слизистой оболочки кишечника (меланоз). Все мы хорошо знаем, что, начав принимать слабительные, больные вынуждены дальше очень часто повышать их дозу, поскольку развивается эффект привыкания (синдром «ленивого кишечника»).

12:48

На одном из симпозиумов по лечению диареи в ходе последней Европейской недели председательствующий начал с того, что для многих больных хронические запоры представляют собой важную проблему с учетом снижения качества жизни, а также резистентности к общим мероприятиям и приему слабительных препаратов.

Какие новые препараты предложены для лечения хронических запоров. Это «Любипростон» («Lubipriostone»). Это препарат, который относится к бициклическим жирным кислотам и способствует дозозависимому увеличению секреции хлоридов в энтероцитах и колонацитах.

«Любипростон» одобрен в США для лечения хронических функциональных запоров. Позже для лечения СРК с запорами у взрослых. Общая оценка эффективности «Любипростона» очень высокая. Но препарат не прошел до сих пор регистрацию на европейских фармацевтических рынках. В европейских странах и нашей стране не применяется.

Второй препарат, который предложен – это «Линаклотид» («Linaclotide»). Это агонист гуанилат-циклазы С, стимулирующий секрецию воды в кишечнике. Ускоряет транзит содержимого по кишечнику.

Сейчас уже опубликованы результаты третьей фазы рандомизированных контролируемых исследований. Они показали увеличение частоты стула, улучшение качества жизни, отсутствие феномена «рикошета». Но достаточно высокую частоту побочного эффекта – диареи.

В европейских странах «Линаклотид» также не лицензирован.

Отдельную группу препаратов составляют агонисты 5-НТ4-рецепторов. Их стимуляция в межмышечных нервных ганглиях кишечника ведет к освобождению ацетилхолина и к усилению пропульсивной моторики.

Различные представители этого класса соединений. «Мозаприд» («Mosapride») и «Рензаприд» («Renzapride») можно сразу исключить. Они не оправдали возлагавшихся на них надежд. Остались три препарата: «Цизаприд» («Cisapride»), «Тегасерод» («Tegaserod») и «Прукалоприд» («Prukaloprid»).

Тот из вас, кто работает в гастроэнтерологии более 15-ти лет, наверное, помнит, как в конце 1990-х годов появился запрет на нашем отечественном рынке. Это был «Координакс» («Coordinax»), который показал высокую эффективность при лечении больных с СРК с запорами. Но из-за побочных эффектов (удлинение интервала Q – T и высокий риск развития желудочковых аритмий, внезапная остановка сердца) в 2000-м году этот препарат был снят с производства и изъят из обращения.

15:44

Его нишу занял «Тегасерод». Этот препарат получил очень хорошую прессу. Был проведен мета-анализ результатов его применения более чем у 9-ти тысяч больных СРК с запорами. Он показал очень высокую эффективность, особенно у женщин.

Однако в 2007- м году были рассмотрены результаты применения «Тегасерода» у очень большой группы больных. Они сопоставлены с многочисленной контрольной группой. Было обнаружено, что частота сердечно-сосудистых осложнений (в основном это были женщины среднего возраста) в основной группе (при том, что в абсолютном исчислении таких случаев было немного) в относительных показателях в процентах была в 11 раз выше, чем в контрольной группе. Речь идет о частоте инфарктов миокарда, инсультов.

В том же году препарат был выведен из обращения.

Интерес к себе вызвал новый представитель агониста 5-НТ4-рецепторов «Прукалоприд». В исследованиях «Инвитро» он оказался в 150 раз более селективен, чем «Цизаприд». Было показано, что «Прукалоприд» влияет положительно не только на частоту стула, но и способен устранять другие симптомы, связанные с запорами (вздутие и боль).

Оценка клинической эффективности «Прукалоприда». В нашей стране он зарегистрирован под названием «Резолор». В клинических исследованиях основную часть составили женщины. Но это не связано с тем, что препарат эффективен только у женщин. Скорее, это отражает популяционные различия заболеваемости мужчин и женщин.

Получены хорошие результаты применения «Прукалоприда» и у мужчин. Считается, что в этом году применение «Прукалоприда» будет разрешено не только у женщин, но и мужчин и даже у детей.

Какие были параметры оценки эффективности «Прукалоприда». Эта эффективность оценивалась по трем параметрам:

• — определялась относительное число больных, у которых на фоне лечения достигалась нормализация частоты стула;
• — оценивалось относительное число больных, у которых на фоне лечения увеличивалась частота актов дефекации больше чем на один акт в неделю;
• — оценивалось относительное число больных, у которых улучшалось качество жизни больше чем на один балл.

18:38

После курса лечения (его продолжительность была от 4-х до 12-ти недель) нормализация частоты стула у больных, получавших «Прукалоприд» в дозе 2 мг/сутки и 4 мг/сутки, оказалась в 2 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Эти различия были статистически достоверны.

Это же касается и числа больных, у которых было достигнуто увеличение частоты актов дефекации более чем на один в неделю. У пациентов, получавших «Прукалоприд» эта частота была почти в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Более чем у 40% больных, получавших «Прукалоприд», было отмечено улучшение качества жизни.

Отдельно были проанализированы результаты одиннадцати двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности «Прукалоприда» у больных старше 65-ти лет. Через 4 недели лечения в дозах 2 и 4 мг/сутки нормальная частота стула была достигнута у 30% больных. Увеличение частоты стула почти на один в неделю – более чем у 40% больных. У такого же числа больных было отмечено улучшение качества жизни.

Наибольшая эффективность «Прукалоприда» была отмечена при его применении в суточных дозах 2 мг. У пожилых больных, у больных с заболеваниями печени и почек рекомендована стартовая доза 1 мг. При хорошей переносимости до 2 мг.

Важно, что применение «Прукалоприда» не сопровождается феноменом рикошета. Повторные курсы «Прукалоприда» эффективны, как и первоначальные.

Если говорить о побочных эффектах, то наиболее частыми является тошнота, рвота и диарея (2% случаев), которые обычно возникают в первый день приема и, как правило, не требуют отмены препарата. В другие дни лечения частота побочных эффектов не отличается от таковых при применении плацебо.

21:06

Ни в одном из исследований, в том числе у пожилых больных, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не было обнаружено влияние «Прукалоприда» на ЭКГ. В частности, на продолжительность интервала Q – T.

Общая оценка эффективности «Прукалоприда» была сделана на основании оценки результатов 16-ти двойных-слепых и 7-ми открытых исследований. Это более 5-ти тысяч больных, которые свидетельствовали об эффективности и безопасности применения «Прукалоприда» в дозах от одного до 4-х мг в сутки. В том числе и длительного – до 30-ти месяцев.

В сентябре 2009-го года препарат был одобрен в европейских странах для лечения хронических запоров у женщин, резистентных к терапии слабительными. Включен в отдельный класс лекарственных препаратов, который получил название «средства для лечения функциональных заболеваний кишечника, действующие через серотониновые рецепторы».

Сейчас я остановлюсь очень кратко на алгоритме действия врача при ведении больных с хроническими запорами. В настоящее время наша Ассоциация разрабатывает российские рекомендации по ведению больных с хроническими запорами. Я надеюсь, что к маю они уже будут готовы.

Но здесь я представляю алгоритм согласно европейским рекомендациям и рекомендациям Национального Института здоровья Великобритании. Алгоритм действия предполагает, прежде всего, исключение вторичных запоров. Это оценка анамнеза, наличие симптомов тревоги и результатов инструментальных исследований. После этого методом исключения можно делать вывод о том, что у пациентов хронический функциональный запор.

Рекомендуются общие мероприятия (диета, изменение образа жизни). При отсутствии их эффекта назначаются слабительные препараты. При отсутствии эффекта слабительных переходят к «Прукалоприду».

Если «Прукалоприд» не оказывает положительного эффекта, то эти больные расцениваются как пациенты, страдающие рефрактерными запорами. Им назначаются более углубленные обследования с проведением аноректальной монометрии, баллонного теста, определением времени транзита, дефекографии.

23:49

Алгоритм Национального Института здоровья Великобритании несколько более развернут. Хотя на первом этапе точно также больному проводится полное клиническое обследование. Исключаются органические причины запоров. Так диагностируются хронические функциональные запоры.

Дальше назначаются общие рекомендации в диете и образе жизни. Слабительные назначаются в два этапа. О неэффективности слабительных можно говорить только тогда, когда была проведена смена слабительных. Сначала назначался один класс слабительных – он не дал эффекта. Назначен второй класс слабительных в общей сложности в течение 6-ти месяцев.

Когда два класса слабительных оказались неэффективны, тогда женщине старше 18-ти лет назначается «Прукалоприд». Если это пожилой больной, можно назначить со стартовой дозы 1 мг с последующим повышением.

Национальный Институт здоровья Великобритании считает, что желательно, чтобы «Прукалоприд» назначал врач, который имеет собственный опыт лечения больных с хроническими запорами и может правильно оценить неэффективность слабительного.

Через 4 недели проводится оценка эффективности лечения. Если эффективность хорошая, то лечение продолжается с последующим контролем каждые три месяца. Если эффекта нет, то можно попытаться скомбинировать прокинетики («Прукалоприд») и слабительные.

Если и эта комбинация не даст улучшения, то, как и в первом случае, больные подлежат более углубленному обследованию.

Таким образом, я могу сделать краткий вывод по своему докладу. Обследование больных с хроническими запорами предполагает, прежде всего, установление их причин и исключение органической природы запоров. При запорах функционального происхождения препаратами первой линии остаются слабительные средства.

При недостаточной эффективности слабительных препаратов может применяться агонист 5-НТ4- рецепторов («Прукалоприд»), который сочетает в себе высокую эффективность и безопасность.

Благодарю за внимание.

26:21

Запоры являются серьезной медицинской и социальной проблемой. В развитых странах запорами в той или иной степени страдают от 30% до 50% трудоспособного населения и от 5% до 20% детей [1]. У пожилых запор встречается в 5 раз чаще, чем у лиц молодого возраста [2]. У многих людей это состояние носит хронический характер. В России точной статистики не существует по ряду причин:

• диагноз «запор» не входит в статистические отчеты;
• подавляющая часть страдающих этим заболеванием людей обращаются за лечением в аптеки, так как практически все слабительные средства отпускаются без рецепта;
• врачи негастроэнтерологи при сборе анамнеза часто не спрашивают пациентов о характере их стула;
• учитывая деликатность проблемы, сами пациенты не всегда рассказывают о ней врачу на приеме.

Запоры бывают первичные и вторичные (табл. 1), острые и хронические и чаще являются симптомом другого заболевания. Единой классификации запоров не существует. Согласно Римским критериям III у пациента можно диагностировать хронический запор, если его проявления происходят в течение не менее полугода и в последние три месяца у пациента имели место не менее двух из следующих шести симптомов [3]:

• сильное натуживание чаще, чем при каждой четвертой дефекации;
• комковатый или твердый стул чаще, чем при каждой четвертой дефекации;
• меньше, чем три дефекации в неделю;
• ощущение неполного опорожнения кишечника более чем при четверти дефекаций;
• ощущение блокады в аноректальной области не менее чем при четверти дефекаций;
• помощь дефекации манипуляциями пальцами в области заднего прохода.

Дополнительные критерии:

• стул редко бывает без применения слабительных средств;
• недостаточно критериев для диагностики синдрома раздраженного кишечника (СРК).

Лекарства, нежелательной лекарственной реакцией приема которых может быть запор [8]:

• агонисты 5-НТ₃ рецепторов (ондансетрон);
• антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, имипрамин);
• опиаты (кодеин, морфин);
• нестероидные противовоспалительные средства (напроксен, ибупрофен);
• противосудорожные (карбамазепин, этосуксимид, топирамат);
• бензодиазепины (диазепам, феназепам);
• миорелаксанты (баклофен);
• рентгеноконтрастные средства (соли бария);
• противоязвенные средства:
• ингибиторы протонной помпы;
• Н₂-блокаторы;
• антихолинергические средства:
  • трициклические антидепрессанты (амитриптилин);
  • противопаркинсонические препараты (бипериден, бромокриптин);
  • нейролептики (хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, тиоксантины, фенотиазины);
  • спазмолитики (атропинпроизводные);
  • антигистаминные;
  • спазмолитики разных групп (дротаверин, мебеверин, масло мяты перечной);
  • притивотуберкулезные средства (изониазид);
  • антибиотки (цефалоспорины);
  • ситемные антимикотики (кетоконазол);
  • липидоснижающие средства (холестирамин, колестипол*);
  • гестагены (медрогестон*, аллилэстренол*);
• антигипертензивные:
  • блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, пинаверия бромид);
  • диуретики (салуретики, торасемид, амилорид);
  • центрального действия (клонидин);
  • антиаритмические (амиодарон);
  • бета-адреноблокаторы (атенолол);
  • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл);
• препараты, содержащие катионы:
  • алюминия (антациды, сукральфат);
  • кальция (антациды, пищевые добавки);
  • висмута (субцитрат висмута);
  • железа (сульфат железа);
  • лития;
  • цитостатики:
  • алкалоиды барвинка (винкристин);
  • алкилирующие агенты (циклофосфамид);
  • препараты для лечения рака предстательной железы (доксазозин, финастретид*, оксибутинин);
• эндокринные препараты (памидроновая и аледроновая кислоты);
• симпатомиметики (эфедрин, тербуталин*);
• ренальный чай (толокнянка, брусника);
• слабительные средства при привыкании.

Клиническая оценка запора включает в себя выявление причин возникновения запоров, особенности питания, прием лекарственных препаратов, длительность запоров, а также симптомы тревоги:

• недавние изменения кишечного статуса;
• возраст старше 50 лет;
• кровь в кале;
• анемия;
• потеря веса;
• семейный рак толстой кишки.

Очень удобно при описании формы стула использовать Бристольскую шкалу оценки кала [9]. Диагностические мероприятия должны в себя включать толстокишечную манометрию, рентгенологическую оценку скорости транзита по кишечнику, электромиографию, МРТ-дефектографию, тест на эвакуацию баллона, эндоскопическое исследование. Если присутствуют «симптомы тревоги», обследование проводится более углубленное.

Лечение запоров назначается в зависимости от их причины, при симптоматических или вторичных запорах проводится лечение основного заболевания, а при необходимости добавляются лаксативные средства или хирургическое лечение (рис.). Медицинская помощь должна быть направлена на модификацию образа жизни — изменения рациона питания и физические упражнения, рекомендуется включать в рацион потребление большого количества клетчатки и жидкости, уменьшение потребления чая, кофе, алкоголя. Но модификация диеты, гидратация и физическая нагрузка не нашли отражения в доказательных исследованиях и получили уровень доказательности D (мнения экспертов, отдельные наблюдения или национальные отчеты) [10]. Наиболее полезной для предотвращения запоров явилась комбинация «совместное увеличение в рационе растительной клетчатки (отрубей), фруктов и овощей» — уровень доказательности С1 (данные наблюдательных исследований с последующей статистической обработкой результатов).

При неэффективности вышеописанных мероприятий пациентам предлагаются слабительные средства. Эта группа препаратов очень разнообразна и включает в себя лекарства с разным механизмом действия:

• раздражающие вещества, повышающие функцию преимущественно тонкой кишки (касторовое масло, слабительные смолы);
• раздражающие вещества, усиливающие двигательную функцию преимущественно толстой кишки (антрагликозиды — ревень, крушина, листья сенны, сабур (алоэ), фенолфталеин, изафенин, сера, бисакодил, пикосульфат натрия);
• осмотические слабительные — вещества, затрудняющие всасывание на всем протяжении кишечника, а также усиливающие его секреторную функцию (сульфаты магния и натрия, растворимые фосфаты, лактулоза, полиэтиленгликоль, тартраты (кислый виннокислый калий, сеньетова соль), карловарская соль, слабительные минеральные воды, каломель;
• вещества, способствующие размягчению и смазыванию содержимого толстой кишки (вазелиновое масло, жидкий парафин, докузат натрия);
• клетчатка — вещества, обладающие способностью набухать в кишечнике; увеличиваясь в объеме, они механически раздражают рецепторы кишечной стенки (псиллиум, отруби, агар-агар, морская капуста, манна и т. п.);
• пробиотики;
• новые агенты (тегасерод, прукалоприд, линаклотид).

Характеристика отдельных слабительных препаратов с позиции доказательной медицины

Клетчатка

Системные обзоры показывают, что растворимая клетчатка (например, псиллиум или шелуха семян подорожника) в отличие от нерастворимых пищевых волокон (например, пшеничные отруби) улучшает кишечные симптомы при хроническом запоре [11] и СРК [12]. Обзор 4 исследований [13] с применением псиллиума показал, что растворимые пищевые волокна уменьшали отдельные кишечные симптомы (например, частоту и консистенцию стула и чувство напряжения и неполного опорожнения) при хроническом запоре [11]. Метаанализ 17 исследований выявил, что растворимые волокна уменьшали симптомы запора при СРК, но воздействие на абдоминальные боли было переменным [12]. Очередное рандомизированное исследование с участием 275 пациентов показало преимущество псиллиума (10 г два раза в день в течение 1 месяца; 57%) по сравнению с плацебо (то есть рисовая мука, 35%), но не пшеничных отрубей. Но уже через 3 месяца эффективность применения отрубей была лучше, чем плацебо [14]. Более 60% пациентов, участников рандомизированных исследований, отмечали неблагоприятные последствия, в первую очередь запор или понос при приеме отрубей или псиллиума. Взятые вместе потенциальные терапевтические преимущества, низкая стоимость, профиль безопасности и другие преимущества пищевых волокон для здоровья пациентов оправдывают включение клетчатки в качестве первого шага у пациентов с хроническими запорами, особенно в первичном звене здравоохранения. В отличие от запоров с нормальным кишечным транзитом, пациенты с лекарственно-индуцированным запором или сниженным кишечным транзитом вряд ли будут реагировать на клетчатку [15]. При назначении клетчатки пациенты должны быть проинструктированы, что необходимо начинать прием с 2 ежедневных доз с жидкостью и/или с едой и постепенно корректировать дозу после 7- или 10-дневного приема. Они не должны ожидать немедленной нормализации стула, как при приеме слабительных других групп, а принимать клетчатку в течение нескольких недель. Они также должны быть предупреждены, что клетчатка может усилить метеоризм, который часто снижается после нескольких дней.

Осмотические слабительные

Исследования по сравнительной эффективности осмотических и стимулирующих слабительных показали, что осмотические агенты могут быть предпочтительнее стимулирующих слабительных у пациентов, которых оба агента одинаково эффективны, потому что есть много доказательств кратко­срочной и долгосрочной эффективности для определенного осмотического агента — полиэтиленгликоля (ПЭГ). Метаанализ 7 контролируемых исследований с 1141 участником, оценивающий осмотические и стимулирующие слабительные при идиопатическом хроническом запоре, выявил необходимые для лечения (95%, ДИ 2–4) 4 основных осмотических агента — ПЭГ, магния цитрат, натрия фосфат и невсасывающиеся углеводы [16]. Эти гипертонические продукты извлекают жидкость в просвет кишечника путем осмоса, в результате чего развивается диарея. Тем не менее, ПЭГ и растворы электролитов используются, как правило, не при хронических запорах, а для промывания и очищения толстой кишки. Пациенты могут самостоятельно титровать дозы этих слабительных до достижения мягкого, но не жидкого стула. Больше всего исследований, подтверждающих эффективность, в том числе контролируемых с длительностью 6 месяцев, существуют для ПЭГ [17–19]. Хотя инструкция рекомендует прием ПЭГ максимальной продолжительностью 2 недели, ретроспективные исследования подтвердили, что ПЭГ сохраняет свою эффективность до 24 месяцев лечения [20, 21].

Гидроксид магния и другие его соли улучшают частоту и консистенцию стула. Всасывание магния ограничено, и применение магниевых слабительных, как правило, безопасно. Тем не менее, есть несколько сообщений о случаях тяжелой гипермагнезиемии после использования слабительных на основе магния у больных с почечной недостаточностью [22]. При СРК применение солей магния не рекомендуется.

Некоторые осмотические соли, такие как Карловарская соль, получаемые из природных источников, используются для лечения запоров в течение многих лет. Они почти не изучались систематически, но, вероятно, безопасны для всех, кроме пациентов с хронической почечной или сердечной недостаточностью [15]. Если они используются в течение длительного времени, их плохой вкус может стать проблемой для пациентов.

В Cochrane Database представлены 10 рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность ПЭГ и лактулозы. ПЭГ превосходил лактулозу по показателям частоты, консистенции стула и болям в животе [23]. В рандомизированном перекрестном исследовании F. A. Lederle и соавт. лактулоза и сорбитол обладали слабительным действием, но применение лактулозы чаще вызывало тошноту [24]; сорбитол менее сладкий, чем лактулоза, лучше ускорял опорожнение толстой кишки [25, 26]. Бактериальный метаболизм не всасываемых углеводов приводит к метеоризму, дискомфорту, иногда болям в животе без слабительного эффекта. В таких ситуациях необходимо обследовать пациентов с целью выявления синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). После лечения СИБР слабительные описываемой группы переносятся лучше, но они недостаточно эффективны при запорах с замедленным кишечным транзитом [27].

Вышеописанные группы слабительных изучались в педиатрической практике. Несмотря на широкое использование слабительных для лечения запора у детей, имеет место недостаток доказательств в поддержку этой практики. В обзор M. Gordon и соавт. были включены восемнадцать исследований с общим количеством 1643 пациентов, в которых сравнивалось девять различных слабительных агентов либо между собой, либо с плацебо. Результаты этого обзора показывают, что ПЭГ увеличивает частоту перистальтических движений кишечника у детей с запорами. Применение ПЭГ было самым безопасным, с более низким уровнем незначительных нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими агентами. Общие нежелательные лекарственные реакции включали метеоризм, боли в животе, тошноту, диарею и головную боль. Было доказано, что жидкий парафин (минеральное масло) также увеличивал частоту перистальтических движений кишечника у детей с запорами, при этом был безопасен в использовании. Общие нежелательные лекарственные реакции с жидким парафином включали боли в животе, вздутие и водянистый стул. Не было никаких свидетельств того, что лактулоза превосходит другие изученные агенты, но и не было никаких исследований, сравнивающих ее с плацебо. Кроме того, эти исследования были относительно короткие по продолжительности и поэтому трудно оценить долгосрочную эффективность этих препаратов для лечения детских запоров. Долгосрочная эффективность важна, так как эта проблема у детей часто носит хронический характер [28].

Стимулирующие слабительные

Стимулирующие слабительные (например, бисакодил, глицериновые суппозитории, пикосульфат натрия, антрахиноны) индуцируют схватко­образные боли в толстой кишке, а при длительном использовании бисакодил и пикосульфат натрия вызывают мальабсорбцию [28–31]. Эти препараты имеют двойной механизм действия. Они ингибируют резорбцию жидкости из тонкой и толстой кишки и вызывают секреторную диарею в зависимости от дозы, а также они имеют заметный прокинетический эффект, что может привести к судорогам и боли в животе. Стимулирующие препараты действуют через 6 часов и до 12 часов после приема [32]. Эти агенты могут быть использованы в качестве экстренного средства (например, если у пациента не было стула 2 дня) или более регулярно при необходимости [33]. Стимулирующие слабительные (бисакодил, пикосульфат натрия, антрахиноны) не нужно принимать ежедневно, в течение недели может быть достаточно одной или двух доз. Хронические передозировки препаратов этой группы вызывают нежелательные лекарственные реакции, но прием в рекомендуемой дозе не вызовет никаких нежелательных проблем, например гипокалиемии, хотя эта нежелательная лекарственная реакция часто озвучивается. Некоторые пациенты говорят, что у них развивается устойчивость к этим препаратам и, следовательно, они вынуждены искать другие средства, но этот вопрос систематически не изучался. Шведское ретроспективное исследование показало, что около половины всех пациентов умеренно увеличивали дозу пикосульфата натрия в течение нескольких лет использования, но они не принимали более максимальной рекомендованной дозы. Некоторые пациенты даже смогли снизить дозу [34]. В многоцентровом исследовании 468 пациентов с хроническим запором использование пикосульфата натрия улучшило не только частоту и качество стула, но и другие симптомы (например, улучшение эвакуации), а также качество жизни по сравнению с плацебо [19]. Кроме того, боль в животе не была серьезной проблемой у 5,6% пациентов, получавших пикосульфат натрия, против 2,2%, получавших плацебо. Другие сравнительные исследования показали, что бисакодил, который имеет механизм действия, подобный пикосульфату натрия, также эффективен [35, 36]. На основе вывода исследователей, значительное улучшение наблюдалось у пациентов, получавших бисакодил (74,6%) и пикосульфат натрия (79,2%), оба препарата хорошо переносились в течение 4-недельного приема [32].

Антрахиноны естественным образом присутствуют в виде гликозидов. Эти соединения не активны в тонкой кишке и, таким образом, не влияют на нее. Фармакологическая активность антрахинонов возникает только в толстой кишке в результате бактериальной активации, наиболее изучены в этой группе чистые сеннозиды [37]. Никакой связи между использованием антрахинонов и раком толстой кишки не было доказано ни в одном из эпидемиологических исследований, которые изучали этот вопрос [38]. Не существует также опасности повреждения вегетативной нервной системы при приеме стимулирующих слабительных [39, 40], а неврологические повреждения, скорее всего, являются причиной запоров, а не результатом применения этих препаратов [41]. В настоящее время врачи гораздо реже запрещают пациентам долгосрочное использование стимуляторов, тем более, что эта самая востребованная группа слабительных средств у населения. Коричневая окраска слизистой оболочки толстой кишки, которая появляется после использования антрахинона (меланоз), не имеет функциональной значимости [42]. Исследования по гранулированной композиции выявили липофусцин, а не меланин, обуславливающий пигментацию слизистой оболочки толстой кишки, что может определить термин «липофусциноз толстой кишки». Этот процесс считается доброкачественным и обратимым. Исчезновение пигмента обычно происходит в течение года после окончания приема антрахинона [43]. У пациентов с меланозом толстой кишки гораздо лучше видны полипы и опухоли при эндоскопическом исследовании, так они не имеют пигментации [44]. A. P. Passmore и соавт. провели сравнительное исследование по клинической и экономической эффективности лактулозы (15 мл 2 раза в сутки) и комбинации сенны с клетчаткой (10 мл в сутки) при лечении запоров у пожилых пациентов с ограниченной подвижностью. Оба метода лечения были эффективны и хорошо переносились, при этом у пациентов, получавших лактулозу, была необходимость увеличивать дозу. В итоге комбинация «сенна + клетчатка» была значительно более эффективной, чем лактулоза при более низкой стоимости [45].

Линаклотид

Линаклотид — пептид, активизирующий гуанилатциклазу С в энтероцитах, не лицензирован в России. В результате приема линаклотида увеличивается секреция хлора, воды и бикарбонатов в просвет кишки, возрастает скорость кишечного транзита. Его фармакологические эффекты реализуются локально в желудочно-кишечном тракте с минимальной системной абсорбцией после перорального приема. Он устойчив к воздействию желудочной кислоты, трипсина, пепсина, аминопептидазы и химотрипсина [46]. Линаклотид и его метаболиты активируются путем окисления в желудочно-кишечном тракте, в просвете кишечника линаклотид метаболизируется до мелких пептидов и аминокислот, от 3% до 5% активного препарата или метаболита выводится с калом [47, 48]. Линаклотид ингибирует абсорбцию натрия из просвета кишки [49], ускоряет толстокишечный транзит [50], повышает кишечную секрецию [51] и улучшает симптоматику у пациентов с хроническими запорами [52, 53].

26-недельное рандомизированное, двойное слепое исследование было проведено в 102 центрах по всей территории Соединенных Штатов. Целью этой III фазы клинических испытаний была оценка безопасности и эффективности линаклотида в суточной дозе 290 мкг против плацебо у пациентов с СРК-З (СРК с запорами), в исследовании принимали участие 804 пациента [54]. Эффективность линаклотида по конечным точкам была выявлена у 33,7% пациентов против 13,9% в группе плацебо (p < 0,0001). Уменьшение боли на фоне приема линаклотида отмечено у 48,9% больных против 34,5% пациентов, получавших плацебо, а полная спонтанная дефекация была более 3 раз в неделю у 47,6% больных при приеме линаклотида, против 22,6% в группе плацебо [55].

12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Рао и соавт. [56] включало 800 пациентов с параллельными группами, которые принимали 290 мкг линаклотида или плацебо один раз в день. 33,6% пациентов, принимавших линаклотид, получили результаты, соответствующие конечным точкам, по сравнению с 21% плацебо (p < 0,0001), в том числе — учащение дефекаций, уменьшение метеоризма и кишечного дискомфорта. На протяжении всего периода исследования пациенты, принимавшие линаклотид, показали устойчивое улучшение дефекации. На фоне приема линаклотида возникающие нежелательные лекарственные реакции были легкой или умеренной степени тяжести — значительно более высокий уровень диареи в 19,5% (против 3,5 плацебо) (p < 0,0001), метеоризм (p = 0,0084) и боли в животе (p = 0,0462) по сравнению с плацебо. Лечение было прекращено у 7,9% пациентов, принимающих линаклотид, и у 2,8% в группе плацебо из-за нежелательных явлений, в основном диареи, каких-либо клинически значимых серьезных нежелательных лекарственных реакций в исследовании не было выявлено [53, 57].

Линзесс* (линаклотид) сегодня является одобренным FDA лекарственным препаратом, доступен в капсулах по 145 и 290 мкг. Средняя оптовая цена (АРМ) составляет $255 за 30 капсул [58].

Сегодня проходит III фаза клинических испытаний препарата плеканатид (SP-304), который представляет собой синтетический аналог урогуанилина для лечения хронических запоров и СРК-З [59]. При использовании этого препарата улучшалась клиническая картина при запорах в отношении частоты, последовательности дефекаций, а также уменьшались напряжение и абдоминальный дискомфорт у 80 пациентов с хроническим запором в первом двухнедельном исследовании IIA фазы в суточных дозировках 0,3 мг, 1 мг, 3 мг и 9 мг [60].

Лубипростон

Лубипростон — активатор хлоридных каналов. Он одобрен в США с 2006 года для лечения запоров (уровень рекомендаций А). Однако препарат не прошел регистрацию в Европе и России, из-за чего не применяется в нашей стране. Лубипростон относится к новому классу кишечных секретогенов и является двуциклической жирной кислотой, производным метаболизма простагландина Е1 [61, 62]. Лубипростон активирует хлоридные каналы-2 на апикальной стороне кишечных эпителиоцитов и увеличивает кишечную секрецию хлоридов, тем самым индуцирует секрецию жидкости в кишечнике, улучшая ее транзит, при этом лубипростон не влияет на двигательную активность толстой кишки [63]. В недавно опубликованном отчете о проведении III фазы исследования представлены данные о 224 пациентах с хроническим запором (ХЗ) (в среднем менее 3 дефекаций в неделю) [64]. При этом 80% из 120 пациентов, получавших лубипростон, имели дефекацию в течение последующих 48 ч после приема первой дозы по сравнению с 60,7% из 122 пациентов, получавших плацебо (р = 0,0013). Через 4 недели исследования пациенты, получавшие лубипростон, имели достоверное улучшение консистенции стула, степени натуживания и тяжести запора по сравнению с получавшими плацебо. Более ранние исследования продемонстрировали эффективность лубипростона в облегчении запора, абдоминального натуживания и абдоминального дискомфорта после 48 недель лечения и у пожилых пациентов (старше 65 лет) [65]. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были тошнота, головная боль, метеоризм, головокружение, боль в животе и диарея. Тошнота — это дозозависимая нежелательная лекарственная реакция лубипростона, который сводится к минимуму при его употреблении с едой и питьем. Следует отметить, что в отличие от СРК-З, когда лубипростон назначают в дозе 8 мг 2 раза в сутки, при ХЗ его применяют в дозе 24 мг 2 раза в сутки. J. F. Johanson и соавт в двойном слепом исследовании выявили, что лубипростон увеличивает количество спонтанных дефекаций в зависимости от дозы, при этом увеличение дозы до 72 мкг/сутки не обеспечивают явное преимущество риска и пользы по сравнению с дозой 48 мкг/сутки [66]. C. F. Barish и соавт. показали положительные результаты применения лубипростона в многоцентровом двойном слепом исследовании. 237 пациентов в течение 4 недель принимали 24 мкг лубипростона и имели более частые спонтанные дефекации уже в первые 24 часа, чем пациенты, принимавшие плацебо дважды в день (61,3% против 31,4%, p < 0,0001) [67]. Наиболее частая нежелательная лекарственная реакция при приеме лубипростона — тошнота, которая является причиной прекращения лечения у 5% пациентов, еще реже отмечаются головная боль и диарея [68]. B. Gras-Miralles и соавт. в своем обзоре рекомендуют принимать в качестве слабительного лубипростон при болезни Паркинсона и опиоидных запорах у онкологических больных [69]. На основании исследований A. Ford и N. Suares [16] и R. Schey [70] Амитиза* (лубипростон) рекомендован FDA в дозировке 24 мкг два раза в день для лечения хронического запора и в более низкой дозировке (8 мкг два раза в день) для лечения СРК-З у женщин. Средняя стоимость приема Амитизы (лубипростон) на месяц составляет в среднем 122 долл. США.

Прокинетические средства

Хронический запор является расстройством со снижением моторики, поэтому было бы логично попытаться воздействовать на него прокинетическими агентами. В соответствии с современным уровнем знаний, основными прокинетическими средствами являются агонисты 5-НТ₄ рецепторов. В этом классе лекарств хорошо изучены в рандомизированных контролируемых испытаниях цизаприд, прукалоприд и тегасерод, которые были умеренно эффективны при хронических запорах. Цизаприд и тегасерод были изъяты с рынков ряда стран из-за большого количества нежелательных лекарственных реакций, в России эти препараты на сегодняшний день не зарегистрированы.

Избирательность прукалоприда значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов путем сведения к минимуму возможных нежелательных лекарственных реакций. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшего развития лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT₄ рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [71]. Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT₄ рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые в полной мере оценили риски и преимущества использования прукалоприда при ХЗ [71–73]. В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд 2 мг в сутки, которые отметили ≥ 1 пункт улучшения по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% с теми, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (ОР 1,21, 95% ДИ: 1,06, 1,38). Нежелательные лекарственные реакции, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей [74]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с ХЗ, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. Макрогол оказался более эффективным, лучше переносился, чем прукалоприд, для лечения хронического запора в этом исследовании [75]. В настоящее время прукалоприд одобрен в ряде стран Западной Европы для использования при лечении резистентных к другим методам запоров у женщин с ХЗ старше 18 лет. Исследования по применению прукалоприда у мужчин продолжаются. Необходимо подчеркнуть, что существует очень мало исследований, в которых сравнивали эффективность прукалоприда с традиционными слабительными, по этой причине реальный терапевтический эффект прукалоприда как самого эффективного средства остается предположительным [76–78].

В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет, в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства. Прукалоприд зарегистрирован в ряде европейских стран и в России под коммерческим название Резолор.

Другие агонисты 5-НТ₄ рецепторов

Велусетраг (TD-5108), высокоселективный агонист 5-НТ₄ рецепторов, был протестирован в 4-недельном исследовании II фазы у 401 пациента с ХЗ (согласно Римским критериям III). При применении TD-5108 (15–50 мг) в течение 4 недель количество завершенных дефекаций в неделю увеличилось в среднем до 3,3–3,6 по сравнению с 1,4 при использовании плацебо (р < 0,05) [79]. Такие критерии, как натуживание, консистенция стула и использование слабительных, также улучшались при применении TD-5108 по сравнению с плацебо. Зафиксированные нежелательные лекарственные реакции включали диарею и головную боль. Нежелательных лекарственных реакций, присущих препаратам этой группы, не было выявлено [80].

Рензаприд, смешанный агонист рецептора 5-HT₄ и антагонист рецептора 5-НТ₃, был создан, чтобы улучшить консистенцию стула и увеличить толстокишечный транзит у больных с преобладанием запоров при синдроме раздраженного кишечника [81], и исследовался у пациентов с СРК-З, но не у пациентов с хроническими запорами [82–84]. Рензаприд находится в III фазе клинического исследования в Соединенных Штатах. Ряд других прокинетиков агонистов 5-НТ₄ рецепторов были разработаны для желудочно-кишечных расстройств, которые представляют значительный терапевтический интерес, но находятся на ранних стадиях исследований — это naronapride (ATI-7505), cinitapride (LAS17177), lintopride (СТИЛЬ 2875), lirexapride (JL17454/CHF17454), PF885706 и E3620. Агонисты 5-HT₄ рецепторов имеют четкие прокинетические эффекты в кишечнике. Они имеют различия в механизмах действия, но их объединяет высокая безопасность и хороший терапевтический потенциал для лечения нарушений моторики ЖКТ [85].

Нейротрофин-3. В пилотном исследовании эффективности нейротрофина-3 для лечения неврологических расстройств он увеличивал частоту дефекаций и улучшал консистенцию стула в дозозависимой форме. Как результат, нейротрофин-3 был апробирован в пилотном исследовании пациентов, страдающих ХЗ, которые подтвердили, что препарат увеличивает частоту дефекаций, хотя не было данных об улучшении консистенции стула или облегчении кишечного пассажа [86]. В двойном слепом 4-недельном рандомизированном клиническом исследовании 107 пациентов с функциональными запорами (Римские критерии II) нейротрофин-3 в дозе 9 мг достоверно увеличивал общую частоту дефекаций в неделю по сравнению с плацебо (5,7 против 1,8; р < 0,0003). Основная частота завершенных дефекаций увеличилась с 0,85 до 4,40 в неделю после 4 недель лечения (р = 0,0143), а среднее количество дней в неделю без кишечного опорожнения составило 1,6 против 3,2 в группе с плацебо (р = 0,0005). Препарат не нашел широкого применения при запорах.

Препараты для терапии опиоидиндуцированного запора

Препараты для терапии опиоидиндуцированного запора: метилналтрексона бромид и альвимопан. Два антагониста периферических опиоидных рецепторов были одобрены FDA в 2008 г. для лечения опиоидиндуцированного запора [87]. Метилналтрексона бромид был утвержден для лечения опиоидиндуцированного запора у пациентов с онкозаболеваниями, получающих паллиативную терапию и стойких к слабительным. Альвимопан был одобрен для лечения постоперационной кишечной непроходимости вследствие частичной резекции толстой или тонкой кишки. Ожидалось, что антагонисты периферических опиоидных рецепторов будут облегчать и ХЗ, однако в рандомизированном клиническом исследовании 217 пациентов с хроническим идиопатическим запором альвимопан не увеличил частоту завершенных дефекаций, а также не улучшил степень натуживания или консистенцию стула [88, 89].

Препараты желчных кислот и их транспортеры

Желчные кислоты, которые не всасываются в подвздошной кишке, поступают в толстую кишку, где они деконъюгируются и дегидроксилируются, а затем трансформируются толстокишечной микробиотой до вторичных и третичных желчных кислот, а вторичная дезоксихолевая кислота способна индуцировать толстокишечную секрецию [90]. Это явление, которое упоминается как холерная диарея, минимизируется в подвздошной кишке за счет всасывания 97% желчных кислот, т. е. энтерогепатичекой циркуляции. Вслед за небольшим пилотным исследованием, II фаза исследования показала, что ингибитор транспортера желчных кислот в подвздошной кишке A3309 ускоряет толстокишечный транзит и улучшает функции кишечника при хроническом запоре [91, 92]. Учащение ≥ 1 полной спонтанной дефекации в неделю в течение 4 из 8 лечебных недель чаще отмечались при приеме A3309 (т. е. 58%, 64% и 75% с 5, 10 и 15 мг дозой соответственно), чем в группе плацебо (33%). Более высокие дозы (10 и 15 мг) значительно уменьшали дискомфорт, вздутие живота, а форма кала по Бристольской шкале изменилась от номера 2 в начале исследования до номера 4 после лечения. Хотя A3309 хорошо переносился, с дозы 15 мг увеличивались неблагоприятные эффекты, такие как спазмы в животе (27%) и диарея (12,5%), поэтому 23% пациента в этой группе были исключены из исследования. Таким образом, суточная доза 10 мг, которая обеспечивает оптимальное соотношение выгоды к риску применения A3309. В дополнение к улучшению функции кишечника, A3309 также в зависимости от дозы снижает общий холестерин и липопротеины низкой плотности, что может быть особенно полезно для пожилых пациентов с хроническим запором [93]. Эти результаты хотя и перспективные, но должны быть подтверждены более крупными испытаниями III фазы.

Пробиотики

Бактерии толстой кишки влияют на перистальтику толстой кишки [94]. Пробиотики (живые бактериальные препараты) вызывают большой интерес в качестве потенциальных методов лечения запоров [95, 96].

Пробиотические бактериальные препараты, исследуемые при хронических запорах, как правило, состоят из штаммов Bifidobacterium [97, 98], Lactobacillus [99] и их комбинаций и доступны в виде смешанных препаратов нескольких бактериальных штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus видов, таких как VSL # 3 [100]. Mollenbrink и Bruckschen [101] в рандомизированном двойном слепом, перекрестном исследовании изучали эффективность лечения 70 пациентов с запорами Е. coli Nissle-1917. Через четыре недели лечения была получена значительная разница в средней частоте стула в неделю в группе пациентов, получавших Е. coli Nissle-1917, по сравнению с группой плацебо (4,9 ± 1,5 против 2,6 ± 1,0 соответственно дефекаций в неделю), результаты сохранялись и через восемь недель (6 ± 1,3 против 1,9 ± 1,5, соответственно дефекаций в неделю). Это исследование также показало существенное различие между пробиотиком и плацебо в улучшении качества (размягчении) кала (2/34 против 16/30 соответственно). И эффективность, и переносимость лечения были значительно лучше в группе пациентов, получавших Е. coli Nissle-1917. Авторы пришли к выводу, что Е. coli Nissle-1917 может успешно применяться в лечении гипертонических хронических запоров.

В исследовании, проведенном Koebnick и соавт., пациенты получали пробиотический напиток, содержащий L. сasei Shirota или плацебо в течение четырех недель. По сравнению с группой плацебо пациенты, получавшие L. сasei Shirota, отмечали значительно реже умеренные и тяжелые запоры (p < 0,001), уменьшение степени запора (р = 0,003), размягчение каловых масс (p < 0,001) и увеличение частоты дефекаций (p = 0,004). Тем не менее, частота вздутия живота не различалась между группами [102].

В исследовании Y. X. Yang и соавт. использовался кисломолочный продукт, содержащий B. lactis DN-173 010 и некоторые йогуртные штаммы (С. thermophilus и L. bulgaricus (1,2 × 10⁹ КОЕ/100 г) (экспериментальная группа) или кислое молоко, содержащее неживые бактерии в течение двух недель у женщин с запорами. Исследователи пришли к выводу, что применение кисломолочного продукта, содержащего B. lactis DN-173 010, имеет благотворное влияние на частоту и консистенцию стула у взрослых женщин с запором [103].

Пробиотики могут помочь облегчить запор, но их эффективность зависит от штамма бактерий, используемых в исследованиях [104]. В двойном слепом параллельном исследовании с участием 70 здоровых взрослых изучался прием молока 375 г/день, ферментированного с B. animalis штамма DN-173 010. В течение 11 дней уменьшилось время толстокишечного транзита на 20% по сравнению с исходным, эффект был более выраженным у женщин с длительным базовым транзитом [105].

Молочнокислые бактерии — пробиотики являются синантропными организмами, практически без патогенного потенциала [106]. Обзор безопасности Bifidobacterium и Lactobacillus показал, что не существует никакого риска для здоровья потребителей пробиотиков [107, 108]. Таким образом, выводы по применению пробиотиков при запорах следует интерпретировать с большой осторожностью. Необходимо проводить повторные исследования с пробиотическими штаммами, которые доказали свою эффективность. Недостаток данных не позволяет сделать вывод о том, что какой-либо конкретной пробиотик является более эффективным, чем другой [109].

Биофидбэк-терапия

Биофидбэк-терапия (БФБТ) — обучение пациента расслаблять мышцы тазового дна в период натуживания и координировать это расслабление с брюшными мышцами для того, чтобы опорожнить прямую кишку, основанное на принципе биологической обратной связи (ОБС). БФБТ выполняют с помощью сенсорного датчика с манометром, помещаемого в задний проход и прямую кишку. Наполнение прямой кишки моделируют наполнением воздухом баллона. Биофидбэк-тренинг осуществляют путем мониторинга активности мышц тазового дна и сфинктера заднего прохода при дефекации. Тренировки должны сформировать адекватное расслабление анального сфинктера при растяжении прямой кишки баллоном по принципу обратной связи. Известно, что страдающие ХЗ пациенты практически всегда имеют личностные отклонения и эмоциональные расстройства. Именно психотерапевтическим аспектом лечебного воздействия исследователи склонны объяснять сравнительно высокую эффективность курсов биофидбэк-терапии у больных не только с нарушенной эвакуацией, но и замедленным толстокишечным транзитом.

В настоящее время имеется 8 контролируемых исследований ОБС [110]. В 4 исследованиях ОБС сравнивалась с другими видами терапии (слабительные, плацебо, инъекции ботулинотоксина), в других 4 — с другими видами ОБС (баллонное давление, вербальная связь). В 3 рандомизированных клинических исследованиях было показано преимущество ОБС (относительный риск 3,6–5,7; 95% доверительный интервал — 2,1–6,3) над плацебо или применением слабительных, мышечных релаксантов и других видов лечения. Недавние исследования продемонстрировали преимущество ОБС у пациентов с расстройствами дефекации, но не с изолированным замедлением кишечного транзита [11]. Поэтому ОБС считается методом выбора для лечения функциональных нарушений дефекации вследствие диссинергии мышц тазового дна. Примерно у 50% пациентов с нарушениями дефекации имеет место также замедление кишечного транзита. Поэтому некоторые пациенты с расстройствами дефекации продолжают страдать от запора и после ОБС, в связи с чем требуют дополнительной стандартной терапии пищевыми волокнами, осмотическими или стимулирующими слабительными.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства у пациентов с запорами выполняются при неэффективности всех остальных методов лечения и называются «хирургией отчаяния». Применяются различные оперативные методы, а именно: правосторонняя гемиколэктомия, левосторонняя гемиколэктомия, резекция сигмовидной кишки, резекция ректосигмоидного отдела, субтотальная колэктомия. Однако результаты хирургического лечения не всегда оправдывают ожидания [112], в 20–25% случаев после различных вариантов оперативного лечения результаты оперативного лечения являются неудовлетворительными.

Таким образом, хронический запор представляет сложную проблему, с которой часто сталкиваются практические гастроэнтерологи. Современные диагностические методы позволяют клиницистам дифференцировать подтипы хронического запора и назначать дифференцированное лечение. Новые препараты, эффективность которых доказана в рандомизированных клинических испытаниях, расширяют терапевтические возможности в лечении хронического запора. В сводной табл. 2 представлены основные группы препаратов с уровнем Европейских и Американских рекомендаций.

Литература

1. Приворотский В. Ф., Луппова Н. Е. Современные подходы к лечению функциональных запоров у детей // РЖГГК. 2009. Т. 19. № 1. С. 59–65.
2. WGO/OMGE. Запор. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов. http://www.worldgastroenterology.org/constipation.html.
3. Rome III Criteria for Constipation — http://www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885–898.pdf.
4. Hadley S. J., Walsh B. T. Review Gastrointestinal disturbances in anorexia nervosa and bulimia nervosa // Curr Drug Targets. 2003; 2: 1–9.
5. Рао С. С., Welcher К. D., Leistikow J. S. Obstructive defecation: a failure of rectoanal coordination // Am J Gastroenterol. 1998 Jul; 93 (7): 1042–1050.
6. Gladman M. A., Lunniss P. J., Scott S. M. et al. Rectal hyposensitivity // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1140–1151.
7. Wald A., Scarpignato C., Kamm M. A. et al. The burden of chronic constipation on quality of life: results of a multinational survey // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 227–236.
8. Adil E. Bharucha, John H. Pemberton, G. Richard Locke. III American Gastroenterological Association Technical Review on Constipation Gastroenterology. Jan 2013; 144 (1): 218–238.
9. Degen L. P., Phillips S. F. How well does stool form reflect colonic transit? // Gut. 1996; 39: 109–113. Saad R. J., Rao S. S. C., Koch K. L. et al. Do stool form and frequency correlate with whole-gut and colonic transit? Results from a multicenter study in constipated individuals and healthy controls // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 403–411.
10. McKay S. L., Fravel M., Scanlon C. Management of constipation. owa City (IA): University of Iowa Gerontological Nursing Interventions Research Center, Research Translation and Dissemination Core; 2009 Oct. 51 p.
11. Suares N. C., Ford A. C. Systematic review: the effects of fibre in the management of chronic idiopathic constipation // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33: 895–901.
12. Bijkerk C. J., Muris J. W. M., Knottnerus J. A. et al. Systematic review: the role of different types of fibre in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 19: 245–251.
13. Fenn G. C., Wilkinson P. D., Lee C. E. et al. A general practice study of the efficacy of Regulan in functional constipation // Br J Clin Pract. 1986; 40: 192–197.
14. Bijkerk C. J., de Wit N. J., Muris J. W. M. et al. Soluble or insoluble fibre in irritable bowel syndrome in primary care? Randomised placebo controlled trial // BMJ. 2009; 339: b3154.
15. Voderholzer W. A., Schatke W., Muhldorfer B. E. et al. Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 1997; 92: 95–98.
16. Ford A., Suares N. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis // Gut. 2011; 60: 209–218.
17. Corazziari E., Badiali D., Bazzocchi G. et al. Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation // Gut. 2000; 46: 522–526.
18. DiPalma J. A., Cleveland M. V., McGowan J. et al. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1436–1441.
19. Mueller-Lissner S., Kamm M. A., Wald A. et al. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 897–903.
20. DiPalma J. A., Cleveland M. V., McGowan J. et al. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1436–1441.
21. Migeon-Duballet I., Chabin M., Gautier A. et al. Long-term efficacy and cost-effectiveness of polyethylene glycol 3350 plus electrolytes in chronic constipation: a retrospective study in a disabled population // Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1227–1235.
22. Di Palma J. A., Smith J. R., Cleveland M. V. Overnight efficacy of polyethylene glycol laxative // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1776–1779.
23. Lee-Robichaud H., Thomas K., Morgan J. et al. Lactulose versus polyethylene glycol for chronic constipation // Cochrane Database Syst Rev. 2010; 7.
24. Lederle F. A., Busch D. L., Mattox K. M. et al. Cost-effective treatment of constipation in the elderly: a randomized double-blind comparison of sorbitol and lactulose // Am J Med. 1990; 89: 597–601.
25. Wesselius-De Casparis A., Braadbaart S., Bergh-Bohlken G. E. et al. Treatment of chronic constipation with lactulose syrup: results of a double-blind study // Gut. 1968; 9: 84–86.
26. Skoog S. M., Bharucha A. E., Camilleri M. et al. Effects of an osmotically active agent on colonic transit // Neurogastroenterol Motil. 2006; 18: 300–306.
27. Attar A., Lémann M., Ferguson A. et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation // Gut. 1999; 44: 226–230.
28. Gordon M., Naidoo K., Akobeng A. K., Thomas A. G. Cochrane Review: Osmotic and stimulant laxatives for the management of childhood constipation (Review) // Evid Based Child Health. 2013 Jan; 8 (1): 57–109.
29. Louvel D., Delvaux M., Staumont G. et al. Intracolonic injection of glycerol: a model for abdominal pain in irritable bowel syndrome? // Gastroenterology. 1996; 110: 351–361.
30. Ewe K., Holker B. The effect of a diphenolic laxative (Bisacodyl) on water- and electrolyte transport in the human colon [author’s translation] // Klin Wochenschr. 1974; 52: 827–833.
31. Manabe N., Cremonini F., Camilleri M. et al. Effects of bisacodyl on ascending colon emptying and overall colonic transit in healthy volunteers // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 930–936.
32. Kienzle-Horn S., Vix J. M., Schuijt C., Peil H., Jordan C. C., Kamm M. A. Comparison of bisacodyl and sodium picosulfate in the treatment of chronic constipation // Curr Med Res Opinion. 2007; 23: 891–899.
33. Kamm M., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Stimulant laxatives are effective in chronic constipation: multi-center, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of bisacodyl // Gastroenterology. 2010; 138 (Suppl 1): S228.
34. Bengtsson M., Ohlsson B. Retrospective study of long-term treatment with sodium picosulfate // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 433–434.
35. Kamm M., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Stimulant laxatives are effective in chronic constipation: multi-center, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of bisacodyl // Gastroenterology. 2010; 138 (Suppl 1): S228.
36. Kienzle-Horn S., Vix J. M., Schuijt C. et al. Efficacy and safety of bisacodyl in the acute treatment of constipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 1479–1488.
37. Passmore A. P., Wilson-Davies K., Stoker C., Scott M. E. Chronic constipation in long-stay elderly patients: a comparison of lactulose and a senna-fibre combination // BMJ. 1993; 307: 769–771.
38. Sonnenberg A., Müller A. D. Constipation and cathartics as risk factors of colorectal cancer: a meta-analysis // Pharmacology. 1993; 47 (Suppl 1): 224–233.
39. Dufour P., Gendre P. Ultrastructure of mouse intestinal mucosa and changes observed after long term anthraquinone administration // Gut. 1984; 25: 1358–1363.
40. Kiernan J. A., Heinicke E. A. Sennosides do not kill myenteric neurons in the colon of the rat or mouse // Neuroscience. 1989; 30: 837–842.
41. Leon S. H., Krishnamurthy S., Schuffler M. D. Subtotal colectomy for severe idiopathic constipation. A follow-up study of 13 patients // Dig Dis Sci. 1987; 32: 1249–1254.
42. Müller-Lissner S. A., Kamm M. A., Scarpignato C., Wald A. Myths and misconceptions about chronic constipation // Amer J Gastroenterol. 2005; 100: 232–242.
43. Freeman H. J. «Melanosis» in the small and large intestine // World J Gastroenterol. 2008 Jul 21; 14 (27): 4296–4299.
44. Freeman H. J., Lotan R., Kim Y. S. Application of lectins for detection of goblet cell glycoconjugate differences in proximal and distal colon of the rat // Lab Invest. 1980; 42: 405–412.
45. Passmore A. P., Wilson-Davies K., Stoker C., Scott M. E. Chronic constipation in long stay elderly patients: a comparison of lactulose and a senna-fibre combination // BMJ. 1993 Sep 25; 307 (6907): 769–771.
46. Busby R. W., Kessler M. M., Bartolini W. P. et al. Pharmacological properties, metabolism and disposition of linaclotide, a novel therapeutic peptide approved for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation and chronic idiopathic constipation // J Pharmacol Exp Ther. 2013; 344 (1): 196–206.
47. Linzess (linaclotide) capsules, prescribing information. Cambridge, Mass.: Ironwood Pharmaceuticals; Aug, 2012. Available at: www.frx.com/pi/linzess_pi.pdf. Accessed December 12, 2012.
48. Joo N. S., London R. M., Kim H. D., Forte L. R., Clarke L. L. Regulation of intestinal Cl — and HCO3— secretion by uroguanylin // Am J Physiol. 1998; 274: G633–644.
49. Donowitz M., Cha B., Zachos N. C. et al. NHERF family and NHE3 regulation // J Physiol. 2005; 567: 3–11.
50. Andresen V., Camilleri M., Busciglio I. A. et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007; 133: 761–768.
51. Busby R. W., Bryant A. P., Bartolini W. P. et al. Linaclotide, through activation of guanylate cyclase C, acts locally in the gastrointestinal tract to elicit enhanced intestinal secretion and transit // Eur J Pharmacol. 2010; 649: 328–335.
52. Johnston J. M., Kurtz C. B., Drossman D. A. et al. Pilot study on the effect of linaclotide in patients with chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 125–132.
53. Lembo A. J., Kurtz C. B., Macdougall J. E. et al. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation // Gastroenterology. 2010; 138: 886–895.
54. Chey W. D., Lembo A. J., Lavins B. J., Shiff S. J., Kurtz C. B, Currie M. G., MacDougall J. E., Jia X. D., Shao J. Z., Fitch D. A. et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1702–1712.
55. Chey W. D., Lembo A. J., Lavins B. J., Shiff S. J., Kurtz C. B., Currie M. G., MacDougall J. E., Jia X. D., Shao J. Z., Fitch D. A. et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1702–1712.
56. Rao S., Lembo A. J., Shiff S. J., Lavins B. J., Currie M. G., Jia X. D., Shi K., MacDougall J. E., Shao J. Z., Eng P. et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1714–1724; quiz p. 1725.
57. Layer P., Stanghellini V. Review article: linaclotide for the management of irritable bowel syndrome with constipation // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2014, Vol. 39, Issue 4, p. 371–384.
58. Red Book Online. Ann Arbor, Mich.: Truven Health Analytics; Linaclotide. Available at: www.truvenhealth.com. Accessed February 8, 2013.
59. Shailubhai K., Gerson W. A., Talluto C., Jacob G. S. SP-304 to treat GI disorders — effects of a single, oral-dose of SP-304 on safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Gastroenterology. 2009; 136.
60. Shailubhai K., Talluto C., Comiskey S., Foss J. A., Joslyn A., Jacob G. Phase II clinical evaluation of SP-304, a guanylate cyclase-C agonist, for treatment of chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2010; 105: S487–488.
61. Parkman H. P., Rao S. S., Reynolds J. C. et al. Neurotrophin-3 improves functional constipation // Am. J. Gastroenterol. 2003. 98. P. 1338–1347.
62. Pepin C., Ladabaum U. The yield of lower endoscopy in patients with constipation: survey of a university hospital, a public county hospital, and a Veterans Administration medical center // Gastrointest. Endosc. 2002. 56. P. 325–332.
63. Camilleri M., Bharucha A. E., Ueno R. et al. Effect of a selective chloride channel activator, lubiprostone, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers // Am J Physiol Gastrointestinal Liver Physiol. 2006; 290: G942–G947.
64. Ueno R., Wahle A., Panas R. et al. Evaluation of safety and efficacy in a twelve-month study of lubiprostone for the treatment of chronic idiopathic constipation // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101 (suppl. 2). P. S491. Abstract 1269.
65. Ueno R., Joswick T. R., Wahle A. et al. Efficacy and safety of lubiprostone for the treatment of chronic idiopathic constipation in elderly patients. Paper presented at: American College of Gastroenterology 2006 Annual Scientific Meeting October 20–25, 2006. Las Vegas, NV.
66. Johanson J. F., Ueno R. Lubiprostone, a locally acting chloride channel activator, in adult patients with chronic constipation: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to evaluate efficacy and safety // Aliment Pharmacol Ther. 2007, Jun 1; 25 (11): 1351–1361.
67. Barish C. F., Drossman D., Johanson J. F., Ueno R. Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation //. Dig Dis Sci. 2010; 55: 1090–1097.
68. Lacy B. E., Chey W. D. Lubiprostone: chronic constipation and irritable bowel syndrome with constipation // Expert Opin Pharmacother. 2009 Jan; 10 (1): 143–152.
69. Gras-Miralles B., Cremonini F. A critical appraisal of lubiprostone in the treatment of chronic constipation in the elderly // Clin Interv Aging. 2013; 8: 191–200. doi: 10.2147/CIA.S30729. Epub 2013 Feb 15.
70. Schey R., Rao S. S. C. Lubiprostone for the treatment of adults with constipation and irritable bowel syndrome // Dig Dis Sci. 2011; 56: 1619–1625.
71. Camilleri M., Kerstens R., Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation // N Engl J Med. 2008. 358. Р. 2344–2354.
72. Tack J., van Outryve M., Beyens G., Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives // Gut. 2009; 58: 357–365.
73. Quigley E. M., Vandeplassche L., Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation — a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 315–328.
74. http://www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012–7/prucalopride.pdf.
75. Cinca R., Chera D., Gruss H. J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350+electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation — a comparison in a controlled environment // Aliment Pharmacol Ther. 2013. May; 37 (9). Р. 876–886.
76. Lindberg G., Hamid S., Malfertheiner P., Thomsen O., Bustos Fernandez L., Garisch J. et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Constipation: a global perspective. (Accessed 11 July 2011).
77. Tack J., Müller-Lissner S., Stanghellini V., Boeckxstaens G., Kamm M. A., Simren M. et al. Diagnosis and treatment of chronic constipation — a European perspective // Neurogastroenterol Motil. 2011, 23: 697–710.
78. Еmmanuel A. V., Tack J., Quigley E. M., Talley N. J. Pharmacological management of constipation // Neurogastroenterol Motil. 2009, 21 (Suppl. 2): 41–54.
79. Goldberg M. R., Li Y. P., Pitzer K. et al. TD-5108, a selective 5-HT4 agonist, is consistently better than placebo regardless of response definition in patients with chronic constipation // Gastroenterology. 2008. 134 (suppl. 1). P. A545. Abstract T1389.
80. Beattie D. T., Higgins D. L., Ero M. P. at al. An in vitro investigation of the cardiovascular effects of the 5-HT4 receptor selective agonists, velusetrag and TD-8954 Original Research Article // Vascular Pharmacology. 2013, Vol. 58, Issues 1–2, p. 150–156.
81. Camilleri M., McKinzie S., Fox J. et al. Effect of renzapride on transit in constipation-predominant irritable bowel syndrome // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 895–904.
82. Tack J., Middleton S. J., Horne M. C. et al. Pilot study of the efficacy of renzapride on gastrointestinal motility and symptoms in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 1655–1665.
83. Henderson J. C., Palmer R. M., Meyers N. L., Spiller R. C. A phase IIb clinical study of renzapride in mixed symptom (alternating) irritable bowel syndrome [abstract] // Gastroenterology. 2004; 126, suppl 2: A644.
84. Meyers N. L., Palmer R. M. J., George A. Efficacy and safety of renzapride in patients with constipation-predominant IBS: a phase IIb study in the UK primary healthcare setting [abstract] // Gastroenterology. 2004; 126, suppl 2: A640.
85. Tack J., Camilleri M., Stanghellini V. at al. Systematic review: cardiovascular safety profile of 5-HT4 agonists developed for gastrointestinal disorders // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012, Vol. 35, Issue 7, p. 745–767.
86. Parkman H. P., Rao S. S., Reynolds J. C. et al. Neurotrophin-3 improves functional constipation // Am. J. Gastroenterol. 2003. 98. P. 1338–1347.
87. Kelleher D., Johanson J., Pobiner B. et al. Alvimopan, a peripherally acting mu-opioid receptor (PAM-OR) antagonist — a study in patients with chronic idiopathic constipation (CIC) not taking opioid medication // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101 (suppl. 2). P. S480. Abstract 1239.
88. Zarate N., Knowles C. H., Newell M. et al. In patients with slow transit constipation, the pattern of colonic transit delay does not differentiate between those with and without impaired rectal evacuation // Am. J. Gastroenterol. 2008. 103. P. 427–434.
89. Ткач С. М., Передерий В. Г. Диагностика и лечение хронического запора, основанные на данных доказательной медицины // Сучасна гастроентерологія. 2011. № 2. С. 106–115.
90. Mekjian H. S., Phillips S. F., Hofmann A. F. Colonic secretion of water and electrolytes induced by bile acids: perfusion studies in man // J Clin Invest. 1971; 50: 1569–1577.
91. Simrén M., Bajor A., Gillberg P. G. et al. Randomised clinical trial: the ileal bile acid transporter inhibitor A3309 vs. placebo in patients with chronic idiopathic constipation — a double-blind study // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 41–50.
92. Wong B. S., Camilleri M., McKinzie S.

Активация 5-НТ4-рецепторов ЖКТ стимулирует перистальтический рефлекс и кишечную секрецию, одновременно ингибируя висцераль­ную чувствительность. Исследования in vivo показали, что тегасерод усиливает базальную моторику и нормализует ослабленную перистальтику на протяжении всего ЖКТ. Также испытания показали, что тегасерод снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки.

В трех мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях участвовали 2470 женщин (средний возраст 43 года, разброс 17–89 лет), 86 % принадлежали к европеоидной расе, 10 % — к афроамериканской), которые получали тегасерода малеат в дозе 6 мг 2 раза в сутки или плацебо. Минимальная длительность проявления симптомов СРК до начала основного периода исследования составляла 3 мес.; пациентки предъявляли жалобы на боль в животе, вздутие живота и запор. У всех женщин запоры характеризовались минимум двумя из следующих трех симптомов: стул реже 3 раз в неделю, чрезмерно плотные каловые массы, кал в виде плотных комочков («овечий кал»), затруднение акта дефекации (данные симптомы наблюдались более чем в 25 % случаев при длительности заболевания более 3 мес.). План исследования состоял из 4-недельного начального периода без использования плацебо и последующего 12-недельного двойного слепого периода лечения. В исследованиях 1 и 2 оценивался фиксированный режим дозировки тегасерода по 6 мг 2 раза в сутки, в исследовании 3 использовалась схема подбора дозы. Каждую неделю 4-недельного начального периода и 12-недельного двойного слепого периода лечения пациентам задавались следующие вопросы: «Пожалуйста, оцените, как Вы себя чувствовали в прошедшую неделю с точки зрения Вашего заболевания (СРК), в частности, Ваше общее состояние, симптомы дискомфорта/боли в животе и изменение функции кишечника. Сравните с самочувствием перед началом исследований, как бы Вы оценили облегчение симптомов в течение прошедшей недели?» Предлагались 5 вариантов ответа: полное исчезновение симптомов, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение. Пациенты классифицировались как ответившие на лечение в течение месяца, если они отмечали значительное или полное облегчение минимум со 2-й и до 4-й недели или испытывали частичное облегчение каждую из недель 4-недельного периода терапии. Результаты лечения в течение 1-го и 3-го месяцев приведены в табл. 1. В течение первого месяца исследования результаты лечения превосходили плацебо, к третьему месяцу терапии число ответивших на лечение тегасеродом было сравнимо с плацебо.

Ответ на лечение считался положительным, если ко второй неделе 4-недельного курса лечения достигнуто полное или значительное улучшение или каждую из 4 нед. отмечалось минимальное частичное улучшение. Такие же варианты эффективности (т.е. полное облегчение, значительное облегчение, частичное облегчение, без изменений, ухудшение) были проанализированы еженедельно в основном исследовании. Дополнительно ежедневно в индивидуальном порядке по 6- или 7-значной шкале интенсивности оценивались симптомы боли/дискомфорта в животе или вздутие живота. Положительным ответом считалось снижение минимум на 1 точку по этой шкале. Во время первых 4 нед. исследований фиксированной дозы ответивших положительно по симптому боли/дискомфорта в животе было на 8–12 % больше среди получавших тегасерод, чем среди получавших плацебо. Сходным образом положительно ответивших по симптому вздутия живота было на 9–12 % больше среди получавших тегасерод, чем в группе плацебо. Соответствующая разница в 3-й месяц исследования составила 1–10 % для симптома боли/дискомфорта в животе и 4–11 % для симптома вздутия живота. У пациентов, получавших тегасерод, также наблюдалось возрастание среднего числа опорожнений кишечника по сравнению с исходным с 3,8 раза в неделю до 6,3 раза в неделю в 1-й месяц и до 6 раз/нед. в 3-й месяц (соответственно у пациентов, получавших плацебо, с 4,0 до 5,1 раза в неделю в 1-й месяц и до 5,5 раза в неделю в 3-й месяц). При лечении свыше 12 нед. эффективность тегасерода не изучалась.

Было выявлено, что тегасерод не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность в дозах до 240 мг/кг/сут (примерно в 57 раз превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки, при ра­счете по суточной AUC) у самцов крыс и 150 мг/кг/сут (примерно в 42 раза превышает экспозицию для человека, получающего 6 мг 2 раза в сутки, при расчете по суточной AUC) у самок крыс. Не отмечалось явного снижения фертильности или вредного воздействия на плод. Поскольку исследование репродуктивной функции у животных не всегда точно прогнозирует соответствующую реакцию у человека, тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний. Одновременное назначение тегасерода на усмотрение врача не оказывает влияния на фармакокинетику этинил­эстрадиола при его равновесной концентрации и снижает пик концентрации и экспозицию левоноргестрела на 8 %. Тегасерод не повышает риск овуляции у принимающих пероральные контрацептивы. При одновременном назначении тегасерода не требуется изменения в схеме приема пероральных контрацептивов.

По данным Physicians Desk Re­ference (2004), тегасерода малеат показан для лечения женщин с синдромом раздраженного кишечника, у которых основным кишечным признаком являются запоры.

На фоне применения тегасерода не зарегистрировано значимых побочных эффектов. Хотя его прием не ассоциировался с изменениями интервалов на ЭКГ, все же рекомендуется с осторожностью применять Тегасерода при наличии ишемических сердечно-сосудистых заболеваний (особенно у лиц старше 65 лет).

Тегасерода малеат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, имеющим в анамнезе кишечную непроходимость, клинически выраженные заболевания желчного пузыря, подозрение на нарушение функции сфинктера Одди, спайки (спаечная болезнь), установленную гиперчувствительность к лекарственному веществу или к любому из наполнителей препарата.

Эффективность применения тегасерода малеата у мужчин не установлена. Изучение эффективности и безопасности в педиатрии не проводилось.

Тегасерода малеат 6 мг уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения.

На Неделе заболеваний пищеварительной системы (20–25 мая 2006 г., Лос-Анджелес, США) были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата Tegaserod у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали Tegaserod в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом.

Тегасерод назначается внутрь перед едой в рекомендуемой дозе 6 мг 2 раза в сутки в течение 2–6 нед. Для пациентов, ответивших на лечение в течение
4–6 нед., можно рекомендовать дополнительный 4–6-недельный курс.

Материал предоставлен
компанией Mili Healthcare

Приказ Министерства здравоохранения Украины 04/04/01 № 110
Регистрационное удостоверение № UA/1127/01/01

Фрактал (Fraktal)

Состав. 1 таблетка содержит тегасерода малеата 6 мг.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые применяются при функциональных расстройствах ЖКТ. Препараты, которые действуют на серотониновые рецепторы. Код A03AE02.

Фармакологические свойства. Тегасерод имеет высокое сродство к 5-HT4-рецеп­торам человека, но не обнаруживает существенного сродства к 5-HT3- и дофаминовым рецепторам. Имеет умеренное сродство к 5-НТ1-рецепторам. За счет агонизма относительно 5-НТ4-рецепторов нейронов инициирует высвобождение из нервных окончаний афферентных нейронов пептида, связанного с геном кальцитонина, который является нейротрансмиттером. Активация 5-НТ4-рецепторов ЖКТ стимулирует перистальтический рефлекс и кишечную секрецию, одновременно угнетая висцеральную чувствительность. Исследования іn vіvo показали, что тегасерод усиливает базальную моторику и нормализует ослабленную моторику всего ЖКТ. Исследования также показали, что тегасерод снижает висцеральную чувствительность толстой кишки к растяжению у животных.

Cmax в крови достигается через 1 час после перорального приема. Абсолютная биодоступность тегасерода при назначении натощак составляет приблизительно 10 %. В диапазоне доз от 2 до 12 мг при приеме дважды в сутки на протяжении 5 дней фармакокинетические параметры пропорциональны дозе. Не отмечалось клинически значимой кумуляции тегасерода в плазме при назначении в дозе 6 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней.

При назначении с пищей биодоступность тегасерода снижается на 40–65 %, а Сmax — приблизительно на 20–40 %. Может иметь место снижение концентрации в плазме крови при назначении тегасерода в промежутке времени от 30 мин до еды до 2,5 часа после еды. Тmax

увеличивается с 1 до 2 часов при приеме тегасерода после еды, но снижается до 0,7 часа при приеме за 30 мин до еды.

Тегасерод на 98% связывается с белками плазмы, преимущественно с кислым альфа-1-гликопротеином. Метаболизируется двумя путями. Первый — пресистемный гидролиз в желудке (катализируется кислотой) со следующим окислением и конъюгацией с образованием основного метаболита тегасерода — глюкуронида 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты. Основной метаболит имеет ничтожно низкое (может не учитываться) сродство к 5-НТ4-рецепторам іn vіtro. У человека системное влияние тегасерода не изменяется при нейтральных показателях рН желудка. Второй путь метаболизма тегасерода — прямая глюкуронидация с образованием трех изомерических N-глюкуронидов. Около 2/3 тегасерода выделяется в неизмененном виде через ЖКТ, 1/3 выделяется с мочой преимущественно в виде основного метаболита.

Фармакокинетика тегасерода у больных с синдромом раздраженного кишечника сопоставима с фармакокинетикой у здоровых субъектов.

У пожилых пациентов изменения дозирования тегасерода не требуется.

Показания к применению:
— синдром раздраженного кишечника, основным кишечным признаком которого являются запоры;
— хронические запоры.

Способ применения и дозы. Принимать по 1 таблетке 6 мг внутрь непосредственно перед приемом пищи 2 раза в сутки на протяжении 4–6 недель. Запивать водой.

Для пациентов, которые получили положительные результаты лечения на протяжении 4–6 недель, можно рекомендовать дополнительный 4–6-недельный курс.

Особенности применения. Безопасность и эффективность применения тегасерода малеата у детей не установлена.

Не рекомендуется назначать тегасерод пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Безопасность применения в период беременности у человека не установлена. Беременным женщинам препарат нужно назначать в случае, когда ожидаемый эффект лечения превышает риск.

Применение при беременности и кормлении грудью. Тегасерод может быть использован при беременности только при наличии безусловных показаний.

Кормление грудью. Тегасерод и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс, с высоким соотношением «концентрация в молоке/концентрация в плазме». Нет данных об экскреции тегасерода в женское молоко. На основании возможного туморогенного эффекта, выявленного в исследовании канцерогенности тегасерода на мышах, рекомендуется на период приема тегасерода прекратить кормление грудью.

Предостережение. Тегасерода малеат не назначается пациентам с имеющейся или частой диареей. У пациентов с имеющейся болью в животе, которая усиливается, прием тегасерода необходимо срочно прекратить.

Упаковка. По 1 блистеру, 10 таблеток в блистере упаковано в коробку вместе с листком-вкладышем.

Производитель. «Мили Хелскере Лимитед», Великобритания.